Surveillance BraiN20® dans les accidents vasculaires cérébraux aigus subissant une thrombectomie (PROMISE20)

L'EVT est le traitement de référence chez les patients atteints d'AIS et de LVO (1). Cependant, actuellement, la probabilité de dépendance fonctionnelle sévère ou de décès à 3 mois reste comprise entre 14 et 31 % selon les résultats de cinq grands essais cliniques qui ont démontré l'efficacité et la sécurité de l'EVT (2). Deux problèmes fondamentaux doivent être surmontés pour que ce traitement soit accessible à un plus grand nombre de patients. Premièrement, les patients doivent demander de l’aide plus souvent et plus tôt après l’apparition de leurs symptômes. Deuxièmement, une fois l’alerte émise, les patients susceptibles de bénéficier de ce traitement doivent être identifiés et triés vers l’établissement approprié. Les besoins non satisfaits sont le développement d'un appareil portable, précis et convivial permettant de déterminer rapidement et en temps réel tout au long du parcours de l'AVC s'il existe un cerveau récupérable. Cela serait particulièrement utile aux niveaux préhospitaliers pour accélérer le transfert vers des centres d'AVC complets et dans la salle d'angiographie pour surveiller les complications potentielles de l'EVT.

Les biomarqueurs pourraient être utiles pour déterminer a priori les patients qui pourraient le plus probablement bénéficier d'un traitement par rapport à ceux chez qui l'EVT serait probablement inutile. Plusieurs facteurs prédictifs de réponse clinique ont été décrits (3). Les variables cliniques comprennent l'âge, le score NIHSS de base, la pression artérielle systolique et l'hyperglycémie (3-7). Les paramètres radiologiques pertinents sont les signes ischémiques précoces en TDM sans contraste (NCCT) évalués par le score ASPECT (3,8), l'extension et la localisation du thrombus9, l'état collatéral en TDM ou angiographie/IRM(10) et les paramètres de perfusion tels que le noyau d'infarctus. et un volume de pénombre (11). La plupart de ces facteurs nécessitent une évaluation dans un centre d’AVC et ne sont pas disponibles aux niveaux de soins précédents, comme le milieu préhospitalier ou les hôpitaux locaux.

La SEP, et en particulier la réponse N20 à la stimulation nerveuse périphérique, reflète l'activité électrique de différentes zones et voies du système nerveux et est en corrélation avec la perfusion cérébrale corticale (12). L'enregistrement SEP est une technique rapide, non invasive et reproductible qui peut être réalisée au chevet du patient et fournit des données en temps réel sur l'état fonctionnel et la perfusion du cerveau même lorsque les patients sont anesthésiés ou dans un coma provoqué (13).

L'essai PROMISE (Pronostic Accuracy of N20 Somatosensory Potential in Patients With Acute Ischemic Stroke and Endovasculaire Thrombectomie) (AVC : neurologie vasculaire et interventionnelle. 2023;3:e000735) ont étudié la présence et l'amplitude de la réponse N20 du SEP enregistrée avant l'EVT dans l'hémisphère ischémique de 223 patients avec LVO antérieur subissant une EVT. N20 prédit l'indépendance fonctionnelle au jour 7 avec une sensibilité de 93 % (IC 95 %, 78-98 %) et une valeur prédictive négative de 93 % (80-98 %), qui a augmenté jusqu'à 100 % après l'EVT. En effet, sa performance prédictive avant traitement était supérieure à celle des facteurs communs utilisés en routine clinique et ajoutait 0,07 point au modèle prédictif combinant variables cliniques, score NIHSS et score ASPECT (ASC de 0,84 versus AUC 0,77). De plus, N20+ avait une valeur prédictive de bons résultats plus élevée que les variables d’imagerie avancées enregistrées au départ, telles que le volume du noyau de l’infarctus, le volume de l’hypoperfusion et la circulation collatérale. Pris ensemble, ces résultats indiquent que le N20 pourrait être un substitut neurophysiologique du cerveau récupérable et mettent en évidence le concept selon lequel le tissu cérébral ischémique peut rester viable du point de vue de la fonction électrique corticale. Par conséquent, la surveillance N20 SEP est un nouveau biomarqueur neurophysiologique dans les accidents vasculaires cérébraux aigus, susceptible d'avoir un impact majeur sur la façon dont les patients victimes d'un AVC sont pris en charge dans le monde entier.

Une limitation majeure de l'étude PROMISE était que l'enregistrement du N20 dans la salle d'angio était perturbé par des artefacts électromagnétiques empêchant l'évaluation correcte en aveugle du SEP chez 25 % des patients. Ces artefacts se sont produits dans des équipements multifonctions disponibles dans le commerce, non conçus pour la détection particulière du N20, évitant ainsi les artefacts potentiels tels que les mouvements, les interférences électromagnétiques, le bruit, etc.

Dans cette étude, nous avions pour objectif de valider un dispositif médical nouvellement développé, BraiN20®, spécialement conçu pour l'enregistrement et la lecture automatiques du N20 SEP par des médecins non spécialisés ou spécifiquement formés par rapport à l'évaluation de deux médecins experts aveugles.

L'objectif principal est de prouver que le pourcentage de patients présentant une fiabilité optimale ou bonne de l'enregistrement automatique de N20 du dispositif médical BraiN20® est supérieur à 75 % (c'est-à-dire que la limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral de 95 % est supérieure ou égale à 75%) en supposant une proportion réelle égale à 87,5%, selon la classification de deux neurophysiologistes experts aveugles aux résultats de lecture du BraiN20®.

L'objectif secondaire principal est d'obtenir une capacité prédictive du résultat fonctionnel au jour 7 d'un algorithme basé sur la présence et les caractéristiques de la réponse N20 enregistrée via l'appareil BraiN20® avec une ASC égale ou supérieure à 0,80 chez les patients atteints d'AIS et de LVO antérieure. subissant une EVT.

PROMISE20 est une étude observationnelle prospective, multicentrique, à un seul bras, avec évaluation en aveugle du critère d'évaluation principal d'une cohorte de patients atteints d'AIS et de LVO subissant un traitement endovasculaire.

À l'admission à l'unité d'urgence, les patients victimes d'un AVC aigu avec suspicion d'occlusion d'un gros vaisseau (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE >4) seront immédiatement pris en charge par des neurologues et transférés à la salle CT/MR pour une évaluation de neuroimagerie. Si un accident vasculaire cérébral ischémique est confirmé et que le patient est éligible à un activateur tissulaire du plasminogène (tPA) intraveineux (IV) ou au ténectéplase, une thrombolyse IV sera administrée sans délai. Une angiographie CT (CTA) ou une angiographie IRM (ARM) sera réalisée pour confirmer LVO antérieure. La glycémie, la température corporelle et la tension artérielle seront contrôlées conformément aux directives de l'American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

Le score ASPECT sera mesuré par des enquêteurs locaux sur CT ou DWI mais cela n'empêchera pas l'EVT si cela est indiqué selon les protocoles locaux. La tomodensitométrie ou l'IRM de perfusion est conseillée mais pas obligatoire.

Le patient sera transféré dans l'angio-suit dès que possible pour le cathétérisme et l'EVT. Avant la ponction, les électrodes BraiN20® seront mises en place, et le score NIHSS et le résultat de la première lecture BraiN20® seront enregistrés dans le CRF. Le consentement éclairé sera obtenu des patients ou des membres de la famille.

Les patients seront étudiés une fois que l'AIS et le LVO seront confirmés par CT/CTA ou MR/MRA et lorsque, selon les critères des médecins, un traitement endovasculaire est indiqué. La surveillance SEP avec le dispositif médical BraiN20® sera effectuée en continu avant la ponction artérielle jusqu'à la fin de l'EVT pendant que les patients restent dans la salle d'angio. La cohorte des patients sera suivie jusqu'à 90 jours après l'inclusion. La principale variable de résultat secondaire sera déterminée au jour 7 par un enquêteur local aveugle aux enregistrements BraiN20®. De plus, la capacité fonctionnelle sera évaluée à 90 jours par entretien téléphonique réalisé par un évaluateur certifié local en aveugle. Étude observationnelle prospective, multicentrique, à un seul bras, avec évaluation en aveugle du critère d'évaluation principal d'une cohorte de patients atteints d'AIS et de LVO subissant un traitement endovasculaire. Les patients seront étudiés une fois que l'AIS et le LVO seront confirmés par CT/CTA ou MR/MRA et lorsque, selon les critères des médecins, un traitement endovasculaire est indiqué. La surveillance SEP avec le dispositif médical BraiN20® sera effectuée en continu avant la ponction artérielle jusqu'à la fin de l'EVT pendant que les patients restent dans la salle d'angio. La cohorte des patients sera suivie jusqu'à 90 jours après l'inclusion. La principale variable de résultat secondaire sera déterminée au jour 7 par un enquêteur local aveugle aux enregistrements BraiN20®. De plus, la capacité fonctionnelle sera évaluée à 90 jours par entretien téléphonique réalisé par un évaluateur certifié local en aveugle.

L'enregistrement SEP commencera aux urgences ou dans la salle d'angiographie avant la ponction et sera ensuite surveillé en continu pendant la procédure. En raison des dommages neurologiques pouvant également survenir après la reperfusion, la surveillance SEP sera prolongée jusqu'à ce que le patient soit transféré de la salle d'angiographie à l'unité d'AVC aigu ou à l'unité de soins intensifs. Le SEP des deux nerfs médians sera enregistré, transféré et stocké pour leur évaluation. Le dispositif médical BraiN20® fournit une lecture automatique de la présence et de l'amplitude d'une réponse N20 ipsilatérale à l'hémisphère cérébral affecté par l'accident vasculaire cérébral. BraiN20® mesure une onde N20 toutes les 33 secondes. N20 est défini comme l'apparition d'un pic négatif avec une latence de ± 5 ms par rapport à la valeur de latence normale attendue de N20 (19,5 ms), d'amplitude supérieure à 0,1 microV et reproductible pour un minimum de 2 enregistrements successifs. La variable cible est la fiabilité de l'enregistrement BraiN20® de N20 évalué par deux experts en enregistrements neurophysiologiques.

Les registres seront enregistrés sur une carte mémoire SD incluse à l'intérieur de l'appareil. Les données seront téléchargées chaque semaine depuis la carte SD et transmises au neurophysiologiste. Les données évaluées par les experts seront enregistrées dans l'eCRF. La fiabilité sera classée comme optimale (100 % de confiance dans la présence ou l'absence de N20), bonne (≥80 % de confiance dans la présence ou l'absence d'une amplitude N20), faible (<80 % de confiance dans la présence ou l'absence d'une N20). amplitude) et enregistrement non lisible en raison de la présence d'artefacts. Un classement optimal ou bon sera considéré en accord. Les autres différences de classification entre les examinateurs seront considérées comme des désaccords et considérées comme la pire classification.

Une validation du dispositif sera réalisée chez les premiers patients (chez 6 patients maximum, 2 patients par centre). Si des réajustements de l'appareil sont nécessaires, une modification du protocole (et de la brochure de l'enquêteur) sera soumise à l'autorité de réglementation et au comité d'éthique. Ces 6 patients ne seront pas pris en compte pour l'analyse statistique.

Les examinateurs experts du SEP évalueront la fiabilité de l'enregistrement N20 tout au long de la durée de surveillance (quatre réponses N20 potentielles par minute). Ils seront aveugles aux résultats de la surveillance SEP pendant la phase aiguë, aux variables de neuroimagerie et aux résultats cliniques. L'enregistrement N20 sera stocké dans un champ restreint du formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) pour ces examinateurs.

MÉTHODES DE COLLECTE DE DONNÉES La collecte de données se fera sur la base des registres actuels déjà mis en œuvre en Catalogne. Les données requises pour l'étude PROMISE20 sont actuellement incluses par les enquêteurs locaux dans le registre des processus ICTUS, qui couvre les données hospitalières. Il s'agit d'un registre hospitalier mandaté par l'Institut Català de la Salut (ICS) de toutes les admissions pour AVC dans les centres publics d'AVC de Catalogne. Cependant, l'étude PROMISE20 générera un eCRF particulier avec les variables d'intérêt.

Un formulaire de journal de dépistage ainsi qu'un registre prospectif, mandaté par le gouvernement et basé sur la population des patients atteints du code d'accident vasculaire cérébral en Catalogne (CICAT : Stroke Code Registry of Catalunya) seront utilisés pour contrôler une inscription consécutive adéquate de candidats dans le PROMISE20 pendant la période d'étude.

SUIVI DES DONNÉES Le comité directeur a affecté à cette étude un organisme de recherche clinique (CRO) (Anagram-Esic) dont les tâches sont d'aider l'investigateur principal et les membres du comité directeur à maintenir des données complètes, lisibles, bien organisées et facilement récupérables. . Le personnel du CRO veillera à ce que l'étude soit conforme aux bonnes pratiques cliniques (BPC) pertinentes.

Des visites de contrôle périodiques seront effectuées tout au long de l'enquête pour garantir que les obligations de l'enquêteur sont remplies. La base de données PROMISE20 sera conservée de manière confidentielle au CRO pour un suivi centralisé des enregistrements électroniques. Toute divergence dans les données peut être interrogée lors de l'examen continu des données par le centre de coordination de l'étude ou peut être identifiée et interrogée lors des visites de surveillance de routine.

Des visites de surveillance seront effectuées pour vérifier l'exactitude des données et garantir que les requêtes sont résolues.

MÉTHODES STATISTIQUES

Analyses primaires - Le critère d'évaluation principal est d'estimer le pourcentage de patients avec une fiabilité optimale ou bonne de l'enregistrement automatique du dispositif médical BraiN20® de N20 selon la classification par deux médecins experts aveugles aux résultats de lecture BraiN20®. Les catégories de réponses des médecins experts (optimales, bonnes, faibles et non lisibles) seront résumées par fréquences et pourcentages. De plus, pour la combinaison optimale/bonne, l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % selon les limites de confiance asymptotiques de Wald basées sur l'approximation normale de la distribution binomiale sera estimé.

Analyses secondaires

- Le critère d'évaluation secondaire principal est d'obtenir une précision pronostique d'un algorithme basé sur la présence et caractéristiques de la réponse N20 du SEP enregistrée via le BraiN20® égale ou supérieure à 80 % en tant que nouveau biomarqueur du résultat fonctionnel au jour 7 chez les patients avec AIS et LVO antérieur subissant une EVT. La précision du pronostic sera évaluée grâce à l'indépendance fonctionnelle à 7 jours (étalon-or) selon la réponse N20 après l'EVT par zone sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC) et l'intervalle de confiance à 95 %. Les fréquences, les pourcentages et 95 % des intervalles de confiance seront également estimés pour d'autres caractéristiques du test comme la sensibilité et la spécificité et les indicateurs de pertinence clinique comme valeurs prédictives. Afin d'éviter des problèmes majeurs de dysfonctionnement de l'appareil ou de mauvaise utilisation, une analyse intermédiaire précoce à 25 % de l'échantillon final est recommandée. Si l'on suppose une proportion réelle d'évaluations bonnes/optimales de 0,875, 65 patients seront nécessaires (17 d'entre eux seront analysés entre-temps).

Aucun risque ni bénéfice pour les patients n'est attendu dans l'essai PROMISE20 puisqu'il s'agit d'une étude observationnelle sans prise de décision spécifique basée sur les résultats BraiN20®.