BraiN20® monitorozás thrombectomián átesett akut stroke esetén (PROMISE20)

Az EVT az arany standard kezelés az AIS-ben és LVO-ban szenvedő betegeknél (1). Jelenleg azonban a súlyos funkcionális függőség vagy a 3 hónapos halálozás valószínűsége 14-31% között marad az öt nagy klinikai vizsgálat eredményei szerint, amelyek az EVT hatékonyságát és biztonságosságát bizonyították (2). Két alapvető problémát kell leküzdeni ahhoz, hogy ezt a kezelést több beteghez tegyük. Először is, a betegeknek gyakrabban és hamarabb kell segítséget kérniük a tünetek megjelenése után. Másodszor, amint a riasztás megtörténik, azonosítani kell azokat a betegeket, akik számára előnyös lehet ez a kezelés, és a megfelelő intézménybe kell irányítani. A kielégítetlen igények egy hordozható, pontos, felhasználóbarát eszköz fejlesztése, amellyel gyorsan, valós időben megállapítható, hogy van-e menthető agy. Ez különösen hasznos lenne a prehospital szinten, hogy felgyorsítsák az átfogó stroke központokba való átvitelt, és az angio-roomban az EVT lehetséges szövődményeinek monitorozására.

A biomarkerek hasznosak lehetnek a priori azon betegek meghatározására, akiknél nagy valószínűséggel hasznot húzhatnak a kezelésből azok közül, akiknél az EVT valószínűleg hiábavaló lenne. A klinikai válasz több előrejelző tényezőjét írták le (3). A klinikai változók közé tartozik az életkor, a kiindulási NIHSS pontszám, a szisztolés vérnyomás és a hiperglikémia (3-7). A lényeges radiológiai paraméterek a nem kontrasztos CT (NCCT) korai ischaemiás jelei, amelyeket az ASPECT pontszám (3,8), a thrombus extenziója és elhelyezkedése,9 a CT vagy /MR angiográfiás (10) kollaterális állapota és a perfúziós paraméterek, mint például az infarktus magja. és penumbra térfogata (11). A legtöbb ilyen tényező értékelést igényel a stroke központban, és nem érhető el az ellátás korábbi szintjein, például a kórház előtti környezetben vagy a helyi kórházakban.

A SEP, és különösen a perifériás idegi stimulációra adott N20-válasz tükrözi az idegrendszer különböző területeinek és szakaszainak elektromos aktivitását, és korrelál a kérgi agyi perfúzióval (12). A SEP-rögzítés egy gyors, non-invazív és reprodukálható technika, amely a beteg ágya mellett végezhető, és valós idejű adatokat szolgáltat az agy funkcionális állapotáról és perfúziójáról, még akkor is, ha a páciens érzéstelenítésben vagy kómában van (13).

A PROMISE (Prognostic Accuracy of N20 Somatosensory Potential in Patiens With Acute Ischamic Stroke and Endovascular Thrombectomia) vizsgálat (Stroke: Vascular and Interventional Neurology). 2023;3:e000735) az EVT előtt regisztrált SEP N20 válasz jelenlétét és amplitúdóját vizsgálták 223 elülső LVO-ban szenvedő, EVT-n átesett beteg ischaemiás féltekében. Az N20 a funkcionális függetlenséget a 7. napon 93%-os érzékenységgel (95%CI, 78-98%) és 93%-os (80-98%) negatív prediktív értékkel jelezte, ami az EVT után 100%-ra nőtt. Valójában a kezelés előtti prediktív teljesítménye felülmúlta a klinikai rutinban használt általános tényezőkét, és 0,07 ponttal növelte a klinikai változókat, NIHSS pontszámot és ASPECT pontszámot (AUC 0,84 versus AUC 0,77) kombináló prediktív modellt. Ezenkívül az N20+ magasabb prediktív jó kimenetelű értéket mutatott, mint a kiinduláskor rögzített fejlett képalkotó változók, mint például az infarktus mag térfogata, a hipoperfúzió térfogata és a kollaterális keringés. Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy az N20 a megmenthető agy neurofiziológiai helyettesítője lehet, és rávilágít arra az elképzelésre, hogy az ischaemiás agyszövet életképes maradhat a kortikális elektromos funkció szempontjából. Ezért az N20 SEP monitorozás egy új neurofiziológiai biomarker az akut stroke-ban, amely potenciálisan jelentős hatással lehet a stroke betegek kezelési módjára világszerte.

A PROMISE vizsgálat fő korlátja az volt, hogy az angio-szobában az N20 rögzítését elektromágneses műtermékek zavarták, ami a betegek 25%-ánál kizárta a SEP vak helyes értékelését. Ezek a műtermékek olyan kereskedelmi forgalomban kapható többfunkciós berendezésekben fordultak elő, amelyeket nem az N20 speciális észlelésére terveztek, elkerülve az olyan lehetséges műtermékeket, mint a mozgások, elektromágneses interferenciák, zaj stb.

Ebben a tanulmányban egy új fejlesztésű orvosi eszköz, a BraiN20® validálása volt, amelyet kifejezetten az N20 SEP automatikus rögzítésére és olvasására terveztek nem szakorvosok vagy speciálisan képzett orvosok által, összehasonlítva két vak szakértő orvos értékelésével.

Az elsődleges cél annak bizonyítása, hogy a BraiN20® Medical Device által az N20 automatikus rögzítésének optimális vagy jó megbízhatóságú betegek aránya meghaladja a 75%-ot (azaz az egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum alsó határa magasabb vagy egyenlő). 75%-ra, 87,5%-os valódi arányt feltételezve, a BraiN20® leolvasási eredményeire vak szakértő neurofiziológus osztályozása szerint.

A fő másodlagos cél a funkcionális kimenetel előrejelző képességének elérése egy algoritmus 7. napján a BraiN20® eszközön keresztül rögzített N20-válasz jelenlétén és jellemzői alapján, AIS-ban és elülső LVO-ban szenvedő betegek AUC-értéke legalább 0,80. EVT-n megy keresztül.

A PROMISE20 egy prospektív, többközpontú, egykarú, megfigyeléses vizsgálat, amely az AIS-ben és LVO-ban szenvedő, endovaszkuláris kezelésen áteső betegek elsődleges végpontjának vak értékelését tartalmazza.

A sürgősségi osztályon történő felvételkor az akut stroke-os betegeket, akiknél nagy érelzáródás gyanúja merül fel (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE >4), azonnal neurológusok látják el, és a CT/MR-szobába viszik át neuroimaging értékelésre. Ha ischaemiás stroke-ot igazolnak, és a beteg alkalmas intravénás (IV) szöveti plazminogén aktivátor (tPA) vagy tenekteplaz kezelésre, késedelem nélkül intravénás trombolízist adnak be. CT angiográfiát (CTA) vagy MR angiográfiát (MRA) végeznek az elülső LVO megerősítésére. A szérum glükózszintjét, a testhőmérsékletet és a vérnyomást az American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA) irányelvei szerint szabályozzák.

Az ASPECT pontszámot a helyi vizsgálók CT-n vagy DWI-n mérik, de ez nem zárja ki az EVT-t, ha ezt a helyi protokollok szerint jelzik. A perfúziós CT vagy MR javasolt, de nem kötelező.

A pácienst a lehető leghamarabb áthelyezik az angio-suitába katéterezés és EVT céljából. A szúrás előtt a BraiN20® elektródákat felállítják, és a NIHSS pontszámot és az első BraiN20® leolvasás eredményét rögzítik a CRF-ben. A betegek vagy a családtagok tájékozott beleegyezését kérik.

A betegek vizsgálatára akkor kerül sor, ha az AIS-t és az LVO-t CT/CTA vagy MR/MRA igazolja, és amikor az orvos kritériumai szerint endovaszkuláris kezelés indokolt. A BraiN20® orvosi eszközzel végzett SEP monitorozás az artériás punkció előtt az EVT végéig folyamatosan történik, amíg a betegek az angioszobában maradnak. A betegek csoportját a felvételt követő 90 napig követik. A fő másodlagos kimeneti változót a 7. napon egy helyi vizsgáló határozza meg, aki nem látja a BraiN20® felvételeit. Ezenkívül a funkcionális kapacitást 90 napon belül telefonos interjúval értékelik, amelyet a helyi vak minősített értékelő végez. Prospektív, többközpontú, egykarú, megfigyeléses vizsgálat az AIS-ben és LVO-ban szenvedő, endovaszkuláris kezelésben részesülő betegek elsődleges végpontjának vak értékelésével. A betegek vizsgálatára akkor kerül sor, ha az AIS-t és az LVO-t CT/CTA vagy MR/MRA igazolja, és amikor az orvos kritériumai szerint endovaszkuláris kezelés indokolt. A BraiN20® orvosi eszközzel végzett SEP monitorozás az artériás punkció előtt az EVT végéig folyamatosan történik, amíg a betegek az angioszobában maradnak. A betegek csoportját a felvételt követő 90 napig követik. A fő másodlagos kimeneti változót a 7. napon egy helyi vizsgáló határozza meg, aki nem látja a BraiN20® felvételeit. Ezenkívül a funkcionális kapacitást 90 napon belül a helyi, vak minősített értékelő által végzett telefonos interjúval értékelik.

A SEP felvétel a sürgősségi osztályon vagy az angiográfiás helyiségben kezdődik a szúrás előtt, és ezt követően folyamatosan figyelik a beavatkozás során. Mivel a neurológiai károsodás a reperfúziót követően is előfordulhat, a SEP monitorozást meghosszabbítják, amíg a beteg át nem kerül az angiográfiás szobából az akut stroke osztályra vagy az intenzív osztályra. Mindkét medián ideg SEP-jét rögzítik, áthelyezik és tárolják értékelésük céljából. A BraiN20® Medical Device automatikusan leolvassa az N20 válasz jelenlétét és amplitúdóját a stroke által érintett agyféltekével azonos oldali irányban. A BraiN20® 33 másodpercenként egy N20 hullámot mér. Az N20 úgy definiálható, mint egy negatív csúcs megjelenése, amelynek késleltetése ± 5 ms a várt normál N20 késleltetési értékhez (19,5 msec) képest, amplitúdója nagyobb, mint 0,1 mikroV, és reprodukálható legalább 2 egymást követő felvételen. A célváltozó az N20 BraiN20® felvételének megbízhatósága, amelyet két neurofiziológiai felvételi szakértő értékelt.

A nyilvántartások az eszközben található SD-memóriakártyára kerülnek rögzítésre. Az adatokat hetente töltik le az SD-kártyáról, és továbbítják a neurofiziológusnak. A szakértők által értékelt adatok az eCRF-be kerülnek rögzítésre. A megbízhatóság besorolása optimális (100%-os megbízhatóság N20 jelenlétében vagy hiányában), jó (≥80% megbízhatóság N20 amplitúdó jelenlétében vagy hiányában), alacsony (<80% megbízhatóság N20 jelenlétében vagy hiányában) amplitúdó) és nem olvasható felvétel a műtermékek jelenléte miatt. Az optimális vagy jó besorolást megegyezés szerint vesszük figyelembe. A vizsgáztatók közötti egyéb osztályozási különbségek nézeteltérésnek minősülnek, és a legrosszabb minősítésnek minősülnek.

Az első betegeknél eszközérvényesítésre kerül sor (legfeljebb 6 betegnél, központonként 2 betegnél). Ha az eszközön újbóli beállításokra van szükség, a jegyzőkönyv (és a nyomozói brosúra) módosítását benyújtják a szabályozó hatóságnak és az etikai bizottságnak. Ezt a 6 beteget nem veszik figyelembe a statisztikai elemzésben.

A SEP szakértői értékelik az N20 regisztráció megbízhatóságát a megfigyelési idő (percenként négy lehetséges N20 válasz) mentén. Vakok lesznek az akut fázisban végzett SEP monitorozás eredményeire, a neuroimaging változókra és a klinikai kimenetelre. Az N20 regisztrációt az elektronikus esetjelentési űrlap (eCRF) korlátozott mezőjében tárolják ezeknek a vizsgáztatóknak.

ADATGYŰJTÉSI MÓDSZEREK Az adatgyűjtés a Katalóniában már bevezetett jelenlegi nyilvántartások alapján történik. A PROMISE20 tanulmányhoz szükséges adatokat a helyi nyomozók jelenleg az ICTUS folyamatnyilvántartásába foglalják, amely a kórházi adatokra terjed ki. Ez az Institut Català de la Salut (ICS) által felhatalmazott, kórházi nyilvántartás a katalóniai nyilvános Stroke Centerekben található összes stroke-felvételről. A PROMISE20 tanulmány azonban létrehoz egy adott eCRF-et az érdeklődésre számot tartó változókkal.

A szűrési napló űrlapot, valamint a katalóniai stroke-kóddal rendelkező betegek leendő, kormány által felhatalmazott, populációalapú regiszterét (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) használjuk a jelöltek PROMISE20-ba történő megfelelő, egymást követő felvételének ellenőrzésére a vizsgálati időszak alatt.

ADATOK MONITORING Az Irányító Bizottság klinikai kutató szervezetet (CRO) (Anagram-Esic) rendelt ki ehhez a tanulmányhoz, amelynek feladata, hogy segítse a vezető kutatót és az Irányító Bizottság tagjait a teljes, olvasható, jól szervezett és könnyen visszakereshető adatok karbantartásában. . A CRO személyzete gondoskodik arról, hogy a vizsgálat megfeleljen a vonatkozó helyes klinikai gyakorlatnak (GCP).

A vizsgálat során rendszeres ellenőrző látogatásokra kerül sor, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a vizsgáló teljesíti kötelezettségeit. A PROMISE20 adatbázist a CRO bizalmasan kezeli az elektronikus nyilvántartások központosított nyomon követése érdekében. Bármilyen adateltérés lekérdezhető az adatok Tanulmányi Koordinációs Központ általi folyamatos felülvizsgálata során, vagy a rutin monitoring látogatások során azonosítható és lekérdezhető.

Felügyeleti látogatásokat hajtanak végre az adatok pontosságának ellenőrzése és a lekérdezések megoldása érdekében.

STATISZTIKAI MÓDSZEREK

Elsődleges elemzések – Az elsődleges végpont azon betegek százalékos arányának becslése, akiknél a BraiN20® Medical Device automatikusan rögzíti az N20-at a BraiN20® leolvasási eredményeire vak szakértő által elvégzett osztályozás szerint. A szakértő orvosok válaszkategóriáit (optimális, jó, alacsony és nem olvasható) gyakoriságok és százalékok szerint összegzik. Ezen túlmenően, az optimális/jó kombináció esetében a Wald-féle aszimptotikus konfidenciahatárok egyoldalú 95%-os konfidenciaintervallumát becsüljük meg, amely a binomiális eloszlás normál közelítésén alapul.

Másodlagos elemzések

- A fő másodlagos végpont egy algoritmus prognosztikai pontosságának elérése a BraiN20®-on keresztül rögzített SEP N20 válasz jelenlétén és jellemzői alapján, amely 80%-os vagy magasabb a funkcionális kimenetel új biomarkereként a 7. napon betegeknél Az AIS és az elülső LVO EVT-n megy keresztül. A prognosztikai pontosságot a funkcionális függetlenség alapján 7 napon belül értékelik (arany standard), az EVT utáni N20 válasz alapján, a vevő működési jelleggörbe (AUC) alatti terület és a 95%-os konfidencia intervallum alapján. A gyakoriságok, százalékok és a konfidenciaintervallumok 95%-a szintén megbecsülésre kerül a teszt egyéb jellemzőire, mint szenzibilitásra és specificitásra, valamint a klinikai relevancia mutatóira, mint prediktív értékekre. Az eszköz hibás működéséből vagy helytelen használatából eredő nagyobb problémák elkerülése érdekében a végső minta 25%-ánál korai időközi elemzést javasolunk. Ha feltételezzük, hogy a jó/optimális értékelések valós aránya 0,875, akkor 65 betegre lesz szükség (ebből 17-et időközben elemzünk).

A PROMISE20 vizsgálatban nem várható kockázat vagy haszon a betegek számára, mivel ez egy megfigyeléses vizsgálat, anélkül, hogy a BraiN20® eredményein alapuló konkrét döntést hoznának.