Monitorování BraiN20® u akutního iktu podstupujícího trombektomii (PROMISE20)

EVT je zlatým standardem léčby u pacientů s AIS a LVO (1). V současné době však pravděpodobnost těžké funkční závislosti nebo úmrtí po 3 měsících zůstává mezi 14–31 % podle výsledků pěti velkých klinických studií, které prokázaly účinnost a bezpečnost EVT (2). Existují dva zásadní problémy, které je třeba překonat, aby se tato léčba dostala k více pacientům. Za prvé, pacienti musí vyhledat pomoc častěji a dříve poté, co se u nich objeví příznaky. Za druhé, jakmile dojde k upozornění, je třeba identifikovat pacienty, kteří mohou mít prospěch z této léčby, a zařadit je do příslušného zařízení. Neuspokojenými potřebami je vývoj přenosného, ​​přesného a uživatelsky přívětivého zařízení, které během cesty mrtvice rychle v reálném čase určí, zda existuje mozek, který lze zachránit. To by bylo zvláště užitečné na přednemocniční úrovni pro urychlení přesunu do komplexních iktových center a na angio-room pro sledování potenciálních komplikací EVT.

Biomarkery by mohly být užitečné k určení a priori pacientů, kteří by s největší pravděpodobností mohli mít prospěch z léčby od těch, u nichž by EVT byla pravděpodobně zbytečná. Bylo popsáno více prediktivních faktorů klinické odpovědi (3). Klinické proměnné zahrnují věk, výchozí skóre NIHSS, systolický krevní tlak a hyperglykémii (3-7). Relevantními radiologickými parametry jsou časné ischemické příznaky u nekontrastní CT (NCCT) hodnocené ASPECT skóre (3,8), extenze a lokalizace trombu,9 kolaterální stav na CT nebo /MR angiografii(10) a perfuzní parametry, jako je jádro infarktu a objem polostínu (11). Většina těchto faktorů vyžaduje vyhodnocení v iktovém centru a nejsou dostupné na předchozích úrovních péče, jako je přednemocniční prostředí nebo místní nemocnice.

SEP, a zejména reakce N20 na stimulaci periferních nervů, odrážejí elektrickou aktivitu různých oblastí a cest nervového systému a korelují s kortikální mozkovou perfuzí(12). Záznam SEP je rychlá, neinvazivní a reprodukovatelná technika, kterou lze provádět u lůžka pacienta a poskytuje v reálném čase údaje o funkčním stavu a perfuzi mozku, i když jsou pacienti v anestezii nebo v indukovaném komatu(13).

Studie PROMISE (Prognostická přesnost somatosenzorického potenciálu N20 u pacientů s akutní ischemickou mozkovou příhodou a endovaskulární trombektomií) (Cévní mozková příhoda: Vaskulární a intervenční neurologie). 2023;3:e000735) zkoumali přítomnost a amplitudu N20 odpovědi SEP zaznamenané před EVT v ischemické hemisféře 223 pacientů s přední LVO podstupujících EVT. N20 predikovala funkční nezávislost na 7. den se senzitivitou 93 % (95 % CI, 78-98 %) a negativní prediktivní hodnotou 93 % (80-98 %), která se po EVT zvýšila na 100 %. Jeho prediktivní výkon před léčbou byl skutečně lepší než u běžných faktorů používaných v klinické praxi a přidal 0,07 bodu k prediktivnímu modelu kombinujícímu klinické proměnné, skóre NIHSS a skóre ASPECT (AUC 0,84 oproti AUC 0,77). Kromě toho měl N20+ vyšší prediktivní hodnotu dobrého výsledku než pokročilé zobrazovací proměnné zaznamenané na počátku, jako je objem jádra infarktu, objem hypoperfuze a kolaterální cirkulace. Celkově tato zjištění naznačují, že N20 může být neurofyziologickou náhradou zachraňovatelného mozku a zdůrazňují koncept, že ischemická mozková tkáň může zůstat životaschopná z hlediska kortikální elektrické funkce. Monitorování N20 SEP je proto novým neurofyziologickým biomarkerem u akutní cévní mozkové příhody s potenciálem mít velký dopad na způsob, jakým jsou pacienti s cévní mozkovou příhodou léčeni po celém světě.

Hlavním omezením studie PROMISE bylo, že záznam N20 v angiopokoji byl rušen elektromagnetickými artefakty, které vylučovaly zaslepené správné vyhodnocení SEP u 25 % pacientů. Tyto artefakty se vyskytovaly v dostupných komerčních multifunkčních zařízeních, která nebyla navržena pro konkrétní detekci N20, aby se zabránilo potenciálním artefaktům, jako jsou pohyby, elektromagnetické rušení, hluk atd.

V této studii jsme se zaměřili na ověření nově vyvinutého zdravotnického zařízení BraiN20®, speciálně navrženého pro automatické zaznamenávání a čtení N20 SEP nespecializovanými nebo speciálně vyškolenými lékaři ve srovnání s hodnocením od dvou nevidomých odborných lékařů.

Primárním cílem je prokázat, že procento pacientů s optimální nebo dobrou spolehlivostí automatického záznamu N20 zdravotnického zařízení BraiN20® je vyšší než 75 % (tj. spodní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti je vyšší nebo rovna na 75 %), za předpokladu skutečného podílu rovného 87,5 %, podle klasifikace dvou expertních neurofyziologů, kteří jsou slepí k výsledkům čtení BraiN20®.

Hlavním sekundárním cílem je získat prediktivní kapacitu funkčního výsledku v den 7 algoritmu na základě přítomnosti a charakteristik odpovědi N20 zaznamenané pomocí zařízení BraiN20® s AUC rovnou nebo vyšší než 0,80 u pacientů s AIS a přední LVO podstupující EVT.

PROMISE20 je prospektivní, multicentrická, jednoramenná observační studie se zaslepeným hodnocením primárního cílového parametru kohorty pacientů s AIS a LVO podstupujících endovaskulární léčbu.

Při příjmu na urgentní příjem budou pacienti s akutní cévní mozkovou příhodou s podezřením na okluzi velké cévy (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE >4) okamžitě ošetřeni neurology a převezeni na CT/MR sál k neurozobrazovacímu vyšetření. Pokud je potvrzena ischemická cévní mozková příhoda a pacient je způsobilý pro intravenózní (IV) tkáňový aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA) nebo tenekteplázu, bude neprodleně podána IV trombolýza. K potvrzení přední LVO bude provedena CT angiografie (CTA) nebo MR angiografie (MRA). Sérová glukóza, tělesná teplota a krevní tlak budou kontrolovány podle pokynů American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

Skóre ASPECT bude měřeno místními vyšetřovateli na CT nebo DWI, ale nevylučuje EVT, pokud je to indikováno podle místních protokolů. Perfuzní CT nebo MR je vhodné, ale není povinné.

Pacient bude co nejdříve přeložen do angio-suitu za účelem katetrizace a EVT. Před punkcí budou nastaveny elektrody BraiN20® a skóre NIHSS a výsledek prvního čtení BraiN20® budou zaznamenány do CRF. Informovaný souhlas bude získán od pacientů nebo rodinných příslušníků.

Pacienti budou studováni, jakmile budou AIS a LVO potvrzeny CT/CTA nebo MR/MRA a když je podle kritérií lékaře indikována endovaskulární léčba. Monitorování SEP pomocí zdravotnického zařízení BraiN20® bude kontinuálně prováděno od před arteriální punkcí do konce EVT, zatímco pacienti zůstanou v angiopokoji. Kohorta pacientů bude sledována až 90 dnů po zařazení. Hlavní sekundární výstupní proměnná bude stanovena v den 7 místním vyšetřovatelem, který je slepý k záznamům BraiN20®. Dále bude funkční kapacita hodnocena po 90 dnech telefonickým rozhovorem provedeným místním zaslepeným certifikovaným hodnotitelem. Prospektivní, multicentrická, jednoramenná observační studie se zaslepeným hodnocením primárního cílového parametru kohorty pacientů s AIS a LVO podstupujících endovaskulární léčbu. Pacienti budou studováni, jakmile budou AIS a LVO potvrzeny CT/CTA nebo MR/MRA a když je podle kritérií lékaře indikována endovaskulární léčba. Monitorování SEP pomocí zdravotnického zařízení BraiN20® bude kontinuálně prováděno od před arteriální punkcí do konce EVT, zatímco pacienti zůstanou v angiopokoji. Kohorta pacientů bude sledována až 90 dnů po zařazení. Hlavní sekundární výstupní proměnná bude stanovena v den 7 místním vyšetřovatelem, který je slepý k záznamům BraiN20®. Dále bude funkční kapacita hodnocena v 90 d telefonickým rozhovorem provedeným místním zaslepeným certifikovaným hodnotitelem.

Záznam SEP bude zahájen na pohotovosti nebo na angiografickém sále před punkcí a poté nepřetržitě během výkonu monitorován. Vzhledem k tomu, že po reperfuzi může dojít i k neurologickému poškození, bude monitorování SEP prodlouženo do doby, než bude pacient převezen z angiografického sálu na akutní iktovou jednotku nebo jednotku intenzivní péče. SEP obou středních nervů bude zaznamenán, přenesen a uložen pro jejich vyhodnocení. BraiN20® Medical Device poskytuje automatické čtení přítomnosti a amplitudy odpovědi N20 ipsilaterálně k mozkové hemisféře postižené mrtvicí. BraiN20® měří jednu vlnu N20 za 33 sekund. N20 je definován jako výskyt negativního píku s latencí ± 5 ms s ohledem na očekávanou normální hodnotu latence N20 (19,5 ms), amplituda větší než 0,1 mikroV a reprodukovatelná pro minimálně 2 po sobě jdoucí záznamy. Cílovou proměnnou je spolehlivost záznamu BraiN20® N20 hodnocená dvěma odborníky na neurofyziologické záznamy.

Registry budou zaznamenány na paměťovou kartu SD, která je součástí zařízení. Data budou z SD karty stahována týdně a přenášena neurofyziologovi. Data vyhodnocená experty budou zapsána do eCRF. Spolehlivost bude klasifikována jako optimální (100% spolehlivost v přítomnosti nebo nepřítomnosti N20), dobrá (≥80% spolehlivost v přítomnosti nebo nepřítomnosti amplitudy N20), nízká (<80% spolehlivost v přítomnosti nebo nepřítomnosti N20 amplituda) a nečitelný záznam kvůli přítomnosti artefaktů. Optimální nebo dobré zařazení bude posouzeno po dohodě. Ostatní rozdíly v klasifikaci mezi zkoušejícími budou považovány za neshody a hodnoceny jako nejhorší klasifikace.

U prvních pacientů bude provedena validace přístroje (až u 6 pacientů, 2 pacienti podle centra). Jsou-li nutné přenastavení v zařízení, bude regulačnímu úřadu a etické komisi předložen dodatek protokolu (a brožury zkoušejícího). Těchto 6 pacientů nebude bráno v úvahu pro statistickou analýzu.

Experti SEP vyhodnotí spolehlivost registrace N20 po dobu sledování (čtyři potenciální odezvy N20 za minutu). Budou slepí k výsledkům monitorování SEP během akutní fáze, k proměnným při neurozobrazování a ke klinickému výsledku. Registrace N20 bude pro tyto zkoušející uložena ve vyhrazeném poli formuláře elektronické zprávy o případu (eCRF).

METODY SBĚRU ÚDAJŮ Sběr údajů bude probíhat na základě současných registrů, které již byly v Katalánsku zavedeny. Údaje požadované pro studii PROMISE20 jsou v současné době zahrnuty místními vyšetřovateli do registru procesů ICTUS, který zahrnuje data z nemocnic. Toto je Institut Català de la Salut (ICS) nařízený, nemocniční registr všech přijetí mrtvice ve veřejných iktových centrech v Katalánsku. Studie PROMISE20 však vygeneruje konkrétní eCRF se zájmovými proměnnými.

Formulář screeningového protokolu spolu s prospektivním, vládou nařízeným, populačním registrem pacientů s kódem cévní mozkové příhody v Katalánsku (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) bude použit pro kontrolu adekvátního po sobě jdoucího zápisu kandidátů do PROMISE20 během období studie.

MONITOROVÁNÍ DAT Řídící výbor pověřil tuto studii klinickou výzkumnou organizaci (CRO) (Anagram-Esic), jejímž úkolem je pomáhat hlavnímu zkoušejícímu a členům řídícího výboru při udržování úplných, čitelných, dobře organizovaných a snadno vyhledatelných dat. . Personál z CRO zajistí, že studie bude v souladu s příslušnými správnými klinickými postupy (GCP).

V průběhu vyšetřování budou prováděny pravidelné monitorovací návštěvy, aby bylo zajištěno, že jsou povinnosti vyšetřovatele plněny. Databáze PROMISE20 bude uchovávána jako důvěrná na CRO pro centralizované sledování elektronických záznamů. Jakékoli nesrovnalosti v datech mohou být dotazovány během probíhající kontroly dat Koordinačním centrem studie nebo mohou být identifikovány a dotazovány během rutinních monitorovacích návštěv.

Budou prováděny monitorovací návštěvy, aby se ověřila přesnost údajů a zajistilo se vyřešení dotazů.

STATISTICKÉ METODY

Primární analýzy – Primárním cílem je odhadnout procento pacientů s optimální nebo dobrou spolehlivostí automatického záznamu N20 zdravotnického zařízení BraiN20® podle klasifikace dvěma odbornými lékaři, kteří jsou slepí k výsledkům čtení BraiN20®. Kategorie odpovědí od odborných lékařů (optimální, dobrá, nízká a nečitelná) budou shrnuty podle četností a procent. Navíc pro kombinaci optimální/dobrá bude odhadnut jednostranný 95% interval spolehlivosti podle Waldových asymptotických mezí spolehlivosti na základě normální aproximace k binomickému rozdělení.

Sekundární analýzy

- Hlavním sekundárním cílem je získat prognostickou přesnost algoritmu založeného na přítomnosti a charakteristikách odpovědi N20 na SEP zaznamenané prostřednictvím BraiN20® rovné nebo vyšší než 80 % jako nového biomarkeru funkčního výsledku v den 7 u pacientů s AIS a přední LVO podstupující EVT. Prognostická přesnost bude hodnocena prostřednictvím funkční nezávislosti po 7 dnech (zlatý standard) podle odezvy N20 po EVT podle plochy pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (AUC) a 95% intervalu spolehlivosti. Frekvence, procenta a 95 % intervalů spolehlivosti budou také odhadnuty pro další charakteristiky testu, jako je citlivost a specificita a indikátory klinické relevance jako prediktivní hodnoty. Aby se předešlo velkým problémům se špatnou funkcí zařízení nebo jeho zneužitím, doporučuje se včasná provizorní analýza u 25 % konečného vzorku. Pokud předpokládáme reálný podíl dobrých/optimálních hodnocení 0,875, bude potřeba 65 pacientů (17 z nich bude analyzováno v mezidobí).

Ve studii PROMISE20 se neočekává žádné riziko ani přínos pro pacienty, protože se jedná o observační studii bez jakéhokoli specifického rozhodování na základě výsledků BraiN20®.