Monitoraggio BraiN20® nell'ictus acuto sottoposto a trombectomia (PROMISE20)

L'EVT è il trattamento gold standard nei pazienti con AIS e LVO (1). Tuttavia, attualmente, la probabilità di grave dipendenza funzionale o di morte a 3 mesi rimane compresa tra il 14 e il 31%, secondo i risultati dei cinque ampi studi clinici che hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza dell'EVT (2). Ci sono due problemi fondamentali che devono essere superati per portare questo trattamento a più pazienti. Innanzitutto, i pazienti devono cercare aiuto più spesso e prima dopo la comparsa dei sintomi. In secondo luogo, una volta che si verifica l’allarme, i pazienti che potrebbero trarre beneficio da questo trattamento devono essere identificati e indirizzati alla struttura appropriata. Le esigenze non soddisfatte riguardano lo sviluppo di un dispositivo portatile, preciso e di facile utilizzo per determinare rapidamente in tempo reale, lungo il percorso dell'ictus, se è presente cervello recuperabile. Ciò sarebbe particolarmente utile a livello preospedaliero per accelerare il trasferimento a centri per ictus completi e nella sala angiografica per monitorare potenziali complicanze dell'EVT.

I biomarcatori potrebbero essere utili per determinare a priori i pazienti che molto probabilmente potrebbero trarre beneficio dal trattamento da quelli in cui l’EVT sarebbe probabilmente inutile. Sono stati descritti molteplici fattori predittivi della risposta clinica (3). Le variabili cliniche includono età, punteggio NIHSS basale, pressione arteriosa sistolica e iperglicemia (3-7). I parametri radiologici rilevanti sono i segni ischemici precoci alla TC senza mezzo di contrasto (NCCT) valutati mediante il punteggio ASPECT (3,8), l'estensione e la posizione del trombo,9 lo stato collaterale all'angiografia TC o/RM(10) e parametri di perfusione come il nucleo dell'infarto e volume della penombra (11). La maggior parte di questi fattori richiedono una valutazione in un centro per ictus e non sono disponibili ai livelli di assistenza precedenti, come il contesto pre-ospedaliero o gli ospedali locali.

I SEP, e in particolare la risposta N20 alla stimolazione dei nervi periferici, riflettono l'attività elettrica di diverse aree e tratti del sistema nervoso e sono correlati alla perfusione cerebrale corticale(12). La registrazione SEP è una tecnica veloce, non invasiva e riproducibile che può essere eseguita al letto del paziente e fornisce dati in tempo reale sullo stato funzionale e sulla perfusione cerebrale anche quando i pazienti sono anestetizzati o in coma indotto(13).

Lo studio PROMISE (Prognostic Accuracy of N20 Somatosensory Potential in Patients With Acute Ischemic Stroke and Endoverted Thrombectomy) (Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3:e000735) hanno studiato la presenza e l'ampiezza della risposta N20 della SEP registrata prima dell'EVT nell'emisfero ischemico di 223 pazienti con LVO anteriore sottoposti a EVT. N20 ha predetto l'indipendenza funzionale al giorno 7 con una sensibilità del 93% (95%CI, 78-98%) e un valore predittivo negativo del 93% (80-98%), che è aumentato al 100% dopo l'EVT. Infatti, la sua prestazione predittiva prima del trattamento era superiore a quella dei fattori comuni utilizzati nella routine clinica e aggiungeva 0,07 punti al modello predittivo che combinava variabili cliniche, punteggio NIHSS e punteggio ASPECT (AUC di 0,84 contro AUC 0,77). Inoltre, N20+ aveva un valore predittivo più elevato di buon esito rispetto alle variabili di imaging avanzate registrate al basale, come il volume del nucleo infartuale, il volume dell’ipoperfusione e la circolazione collaterale. Presi insieme, questi risultati indicano che N20 potrebbe essere un surrogato neurofisiologico del cervello salvabile ed evidenziano il concetto che il tessuto cerebrale ischemico può rimanere vitale dal punto di vista della funzione elettrica corticale. Pertanto, il monitoraggio N20 SEP è un nuovo biomarcatore neurofisiologico nell’ictus acuto con il potenziale di avere un impatto importante sul modo in cui i pazienti colpiti da ictus vengono gestiti in tutto il mondo.

Una limitazione importante dello studio PROMISE era che la registrazione N20 nella sala angiografica era disturbata da artefatti elettromagnetici che impedivano la corretta valutazione in cieco del SEP nel 25% dei pazienti. Questi artefatti si sono verificati in apparecchiature multifunzione commerciali disponibili non progettate per il rilevamento particolare di N20, evitando potenziali artefatti quali movimenti, interferenze elettromagnetiche, rumore, ecc.

In questo studio, abbiamo mirato a validare un dispositivo medico di nuova concezione, BraiN20®, specificamente progettato per la registrazione e la lettura automatica del SEP N20 da parte di medici non specialisti o specificatamente formati rispetto alla valutazione di due medici esperti ciechi.

L'obiettivo principale è dimostrare che la percentuale di pazienti con affidabilità ottimale o buona della registrazione automatica di N20 del dispositivo medico BraiN20® è superiore al 75% (ovvero, il limite inferiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 95% è superiore o uguale al 75%) assumendo una proporzione reale pari all'87,5%, secondo la classificazione di due esperti neurofisiologi ciechi ai risultati della lettura BraiN20®.

L'obiettivo secondario principale è ottenere una capacità predittiva dell'esito funzionale al giorno 7 di un algoritmo basato sulla presenza e le caratteristiche della risposta N20 registrata attraverso il dispositivo BraiN20® con un'AUC pari o superiore a 0,80 in pazienti con AIS e LVO anteriore sottoposti a EVT.

PROMISE20 è uno studio osservazionale prospettico, multicentrico, a braccio singolo con valutazione in cieco dell'endpoint primario di una coorte di pazienti con AIS e LVO sottoposti a trattamento endovascolare.

Al momento del ricovero presso il pronto soccorso, i pazienti con ictus acuto con sospetta occlusione dei grandi vasi (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE>4) saranno immediatamente assistiti da neurologi e trasferiti nella sala CT/MR per la valutazione di neuroimaging. Se un ictus ischemico viene confermato e il paziente è idoneo all'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) per via endovenosa (IV) o al tenecteplase, la trombolisi IV verrà somministrata senza indugio. Verrà eseguita l'angio-TC (CTA) o l'angio-RM (MRA) per confermare l'LVO anteriore. La glicemia, la temperatura corporea e la pressione sanguigna saranno controllate seguendo le linee guida dell'American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

Il punteggio ASPECT sarà misurato da investigatori locali su CT o DWI ma non precluderà l'EVT se questo è indicato secondo i protocolli locali. La TC o la RM perfusionale sono consigliabili ma non obbligatorie.

Il paziente verrà trasferito nella tuta angiografica il prima possibile per il cateterismo e l'EVT. Prima della puntura, verranno impostati gli elettrodi BraiN20® e il punteggio NIHSS e il risultato della prima lettura BraiN20® verranno registrati nella CRF. Il consenso informato sarà ottenuto dai pazienti o dai familiari.

I pazienti verranno studiati una volta che AIS e LVO saranno confermati mediante TC/CTA o MR/MRA e quando, secondo i criteri medici, sarà indicato il trattamento endovascolare. Il monitoraggio SEP con il dispositivo medico BraiN20® verrà eseguito continuamente da prima della puntura arteriosa fino alla fine dell'EVT mentre i pazienti rimangono nella sala angiografica. La coorte di pazienti sarà seguita fino a 90 giorni dopo l'inclusione. La principale variabile di esito secondario sarà determinata al giorno 7 da un investigatore locale cieco alle registrazioni BraiN20®. Inoltre, la capacità funzionale sarà valutata a 90 giorni mediante intervista telefonica eseguita da un valutatore locale certificato in cieco. Studio osservazionale prospettico, multicentrico, a braccio singolo con valutazione in cieco dell'endpoint primario di una coorte di pazienti con AIS e LVO sottoposti a trattamento endovascolare. I pazienti verranno studiati una volta che AIS e LVO saranno confermati mediante TC/CTA o MR/MRA e quando, secondo i criteri medici, sarà indicato il trattamento endovascolare. Il monitoraggio SEP con il dispositivo medico BraiN20® verrà eseguito continuamente da prima della puntura arteriosa fino alla fine dell'EVT mentre i pazienti rimangono nella sala angiografica. La coorte di pazienti sarà seguita fino a 90 giorni dopo l'inclusione. La principale variabile di esito secondario sarà determinata al giorno 7 da un investigatore locale cieco alle registrazioni BraiN20®. Inoltre, la capacità funzionale sarà valutata a 90 giorni mediante intervista telefonica eseguita da un valutatore locale certificato in cieco.

La registrazione del SEP inizierà al pronto soccorso o nella sala angiografica prima della puntura e verrà successivamente monitorata continuamente durante la procedura. Poiché il danno neurologico può verificarsi anche dopo la riperfusione, il monitoraggio SEP verrà prolungato fino al trasferimento del paziente dalla sala angiografica all'unità per ictus acuto o all'unità di terapia intensiva. I SEP di entrambi i nervi mediani verranno registrati, trasferiti e archiviati per la loro valutazione. Il Dispositivo Medico BraiN20® fornisce una lettura automatica della presenza e dell'ampiezza di una risposta N20 ipsilaterale all'emisfero cerebrale interessato dall'ictus. BraiN20® misura un'onda N20 ogni 33 secondi. N20 è definito come la comparsa di un picco negativo con latenza di ± 5 msec rispetto al normale valore di latenza N20 previsto (19,5 msec), di ampiezza maggiore di 0,1 microV e riproducibile per un minimo di 2 registrazioni successive. La variabile target è l'affidabilità della registrazione BraiN20® di N20 valutata da due esperti in registrazioni neurofisiologiche.

I registri verranno registrati su una scheda di memoria SD inclusa all'interno del dispositivo. I dati verranno scaricati settimanalmente dalla scheda SD e trasmessi al neurofisiologo. I dati valutati dagli esperti verranno registrati nella eCRF. L'affidabilità sarà classificata come ottimale (100% di fiducia nella presenza o assenza di N20), buona (≥80% di fiducia nella presenza o assenza di un'ampiezza N20), bassa (<80% di fiducia nella presenza o assenza di un'ampiezza N20 ampiezza) e registrazione non leggibile a causa della presenza di artefatti. La classificazione ottimale o buona sarà considerata di comune accordo. Altre differenze nella classificazione tra gli esaminatori saranno considerate disaccordi e gestite come la peggiore classificazione.

Nei primi pazienti verrà eseguita una validazione del dispositivo (fino a 6 pazienti, 2 pazienti per centro). Se sono necessarie nuove regolazioni nel dispositivo, un emendamento al protocollo (e alla brochure per lo sperimentatore) sarà presentato all'autorità regolatoria e al comitato etico. Questi 6 pazienti non saranno considerati per l'analisi statistica.

Gli esaminatori esperti del SEP valuteranno l'affidabilità della registrazione N20 durante il tempo di monitoraggio (quattro potenziali risposte N20 al minuto). Saranno ciechi rispetto ai risultati del monitoraggio SEP durante la fase acuta, alle variabili di neuroimaging e all'esito clinico. La registrazione N20 verrà archiviata in un campo limitato del modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF) a questi esaminatori.

METODI DI RACCOLTA DEI DATI La raccolta dei dati sarà effettuata sulla base degli attuali registri già implementati in Catalogna. I dati richiesti per lo studio PROMISE20 sono attualmente inclusi dai ricercatori locali nel registro dei processi ICTUS, che copre i dati intraospedalieri. Si tratta di un registro ospedaliero imposto dall'Institut Català de la Salut (ICS) di tutti i ricoveri per ictus nei centri pubblici per ictus in Catalogna. Tuttavia lo studio PROMISE20 genererà una particolare eCRF con le variabili di interesse.

Verrà utilizzato un modulo di registro di screening insieme a un registro potenziale, imposto dal governo e basato sulla popolazione dei pazienti con codice ictus in Catalogna (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) per controllare un'adeguata iscrizione consecutiva dei candidati al PROMISE20 durante il periodo di studio.

MONITORAGGIO DEI DATI Il comitato direttivo ha assegnato a questo studio un'organizzazione di ricerca clinica (CRO) (Anagram-Esic) i cui compiti sono quelli di aiutare il ricercatore principale e i membri del comitato direttivo nel mantenimento di dati completi, leggibili, ben organizzati e facilmente recuperabili . Il personale della CRO garantirà che lo studio sia conforme alle Buone Pratiche Cliniche (GCP) pertinenti.

Verranno effettuate visite di monitoraggio periodiche durante l'indagine per garantire che gli obblighi dell'investigatore vengano rispettati. Il database PROMISE20 sarà conservato con riservatezza presso la CRO per il monitoraggio centralizzato dei record elettronici. Eventuali discrepanze nei dati possono essere interrogate durante la revisione continua dei dati da parte del Centro di coordinamento dello studio o possono essere identificate e interrogate durante le visite di monitoraggio di routine.

Verranno effettuate visite di monitoraggio per verificare l'accuratezza dei dati e garantire la risoluzione delle domande.

METODI STATISTICI

Analisi primarie: l'endpoint primario è stimare la percentuale di pazienti con affidabilità ottimale o buona della registrazione automatica di N20 del dispositivo medico BraiN20® secondo la classificazione di due medici esperti ciechi rispetto ai risultati della lettura BraiN20®. Le categorie di risposta da parte di medici esperti (ottimale, buona, bassa e non leggibile) saranno riassunte in frequenze e percentuali. Inoltre, per la combinazione ottimale/buono verrà stimato l'intervallo di confidenza unilaterale al 95% secondo i limiti di confidenza asintotici di Wald basati sull'approssimazione normale della distribuzione binomiale.

Analisi secondarie

- L'endpoint secondario principale è ottenere un'accuratezza prognostica di un algoritmo basato sulla presenza e le caratteristiche della risposta N20 di SEP registrata attraverso BraiN20® pari o superiore all'80% come nuovo biomarcatore di risultato funzionale al giorno 7 in pazienti con AIS e LVO anteriore sottoposti a EVT. L'accuratezza prognostica sarà valutata attraverso l'indipendenza funzionale a 7 giorni (gold standard) in base alla risposta N20 dopo l'EVT per area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC) e al 95% dell'intervallo di confidenza. Verranno inoltre stimate frequenze, percentuali e intervalli di confidenza al 95% per altre caratteristiche del test come sensibilità e specificità e indicatori di rilevanza clinica come valori predittivi. Per evitare grossi problemi legati al malfunzionamento del dispositivo o al suo uso improprio, si consiglia un'analisi provvisoria anticipata sul 25% del campione finale. Se assumiamo una proporzione reale di valutazioni buone/ottime pari a 0,875, saranno necessari 65 pazienti (di cui 17 verranno analizzati provvisoriamente).

Nello studio PROMISE20 non è previsto alcun rischio o beneficio per i pazienti poiché si tratta di uno studio osservazionale senza alcun processo decisionale specifico basato sui risultati BraiN20®.