Monitorización BraiN20® en accidentes cerebrovasculares agudos sometidos a trombectomía (PROMISE20)

La TVE es el tratamiento de referencia en pacientes con AIS y LVO (1). Sin embargo, actualmente, la probabilidad de dependencia funcional grave o muerte a los 3 meses se mantiene entre el 14-31% según los resultados de los cinco grandes ensayos clínicos que demostraron la eficacia y seguridad de la EVT (2). Hay dos problemas fundamentales que es necesario superar para llevar este tratamiento a más pacientes. En primer lugar, los pacientes deben buscar ayuda con más frecuencia y antes de que comiencen los síntomas. En segundo lugar, una vez que se produce la alerta, los pacientes que puedan beneficiarse de este tratamiento deben ser identificados y trasladados al centro adecuado. Las necesidades no satisfechas son el desarrollo de un dispositivo portátil, preciso y fácil de usar para determinar rápidamente en tiempo real a lo largo del recorrido del accidente cerebrovascular si hay cerebro recuperable. Esto sería especialmente útil a nivel prehospitalario para acelerar el traslado a centros integrales de ictus y en la sala de angio para monitorizar posibles complicaciones de la TEV.

Los biomarcadores podrían ser útiles para determinar a priori los pacientes que probablemente podrían beneficiarse del tratamiento de aquellos en quienes la TEV probablemente sería inútil. Se han descrito múltiples factores predictivos de la respuesta clínica (3). Las variables clínicas incluyen edad, puntuación NIHSS inicial, presión arterial sistólica e hiperglucemia (3-7). Los parámetros radiológicos relevantes son los signos isquémicos tempranos en la TC sin contraste (NCCT) evaluados mediante la puntuación ASPECT (3,8), la extensión y ubicación del trombo9, el estado colateral en la angiografía por TC o RM(10) y los parámetros de perfusión como el núcleo del infarto. y volumen de penumbra (11). La mayoría de estos factores requieren evaluación en un centro de accidentes cerebrovasculares y no están disponibles en niveles de atención anteriores, como el entorno prehospitalario o los hospitales locales.

La SEP, y en particular la respuesta N20 a la estimulación del nervio periférico, reflejan la actividad eléctrica de diferentes áreas y tractos del sistema nervioso y se correlacionan con la perfusión cerebral cortical(12). El registro SEP es una técnica rápida, no invasiva y reproducible que se puede realizar junto a la cama del paciente y proporciona datos en tiempo real sobre el estado funcional y la perfusión del cerebro incluso cuando los pacientes están anestesiados o en coma inducido(13).

El ensayo PROMISE (Precisión pronóstica del potencial somatosensorial N20 en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo y trombectomía endovascular) (Accidente cerebrovascular: neurología vascular e intervencionista. 2023;3:e000735) investigó la presencia y amplitud de la respuesta N20 de SEP registrada antes de la TEV en el hemisferio isquémico de 223 pacientes con LVO anterior sometidos a TEV. N20 predijo la independencia funcional el día 7 con una sensibilidad del 93% (IC 95%, 78-98%) y un valor predictivo negativo del 93% (80-98%), que aumentó al 100% después de la EVT. De hecho, su rendimiento predictivo antes del tratamiento fue superior al de los factores comunes utilizados en la rutina clínica y añadió 0,07 puntos al modelo predictivo que combina variables clínicas, puntuación NIHSS y puntuación ASPECT (AUC de 0,84 frente a AUC 0,77). Además, N20+ tuvo un mayor valor predictivo de buen resultado que las variables de imágenes avanzadas registradas al inicio del estudio, como el volumen del núcleo del infarto, el volumen de hipoperfusión y la circulación colateral. En conjunto, estos hallazgos indican que el N20 podría ser un sustituto neurofisiológico del cerebro recuperable y resaltan el concepto de que el tejido cerebral isquémico puede seguir siendo viable desde la perspectiva de la función eléctrica cortical. Por lo tanto, la monitorización N20 SEP es un nuevo biomarcador neurofisiológico en el accidente cerebrovascular agudo con el potencial de tener un impacto importante en la forma en que se trata a los pacientes con accidente cerebrovascular en todo el mundo.

Una limitación importante del estudio PROMISE fue que el registro de N20 en la sala de angio fue interferido por artefactos electromagnéticos que impidieron la evaluación correcta y ciega del SEP en el 25% de los pacientes. Estos artefactos ocurrieron en equipos multifunción comerciales disponibles no diseñados para la detección particular de N20, evitando posibles artefactos como movimientos, interferencias electromagnéticas, ruido, etc.

En este estudio, nuestro objetivo fue validar un dispositivo médico recientemente desarrollado, BraiN20®, diseñado específicamente para el registro y la lectura automática del N20 SEP por parte de médicos no especialistas o específicamente capacitados en comparación con la evaluación de dos médicos expertos ciegos.

El objetivo principal es demostrar que el porcentaje de pacientes con una confiabilidad óptima o buena del registro automático de N20 del dispositivo médico BraiN20® es superior al 75% (es decir, el límite inferior del intervalo de confianza unilateral del 95% es mayor o igual al 75%) suponiendo una proporción real igual al 87,5%, según la clasificación de dos neurofisiólogos expertos ciegos a los resultados de lectura del BraiN20®.

El principal objetivo secundario es obtener una capacidad predictiva del resultado funcional al día 7 de un algoritmo basado en la presencia y características de la respuesta N20 registrada a través del dispositivo BraiN20® con un AUC igual o superior a 0,80 en pacientes con AIS y LVO anterior. sometidos a TEV.

PROMISE20 es un estudio observacional prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo con evaluación ciega del criterio de valoración principal de una cohorte de pacientes con AIS y LVO sometidos a tratamiento endovascular.

Al ingresar en la unidad de emergencia, los pacientes con accidente cerebrovascular agudo con sospecha de oclusión de grandes vasos (Evaluación rápida de oclusión arterial, RACE >4) serán atendidos inmediatamente por neurólogos y trasladados a la sala de TC/RM para una evaluación de neuroimagen. Si se confirma un accidente cerebrovascular isquémico y el paciente es elegible para recibir activador del plasminógeno tisular (tPA) intravenoso (IV) o tenecteplasa, se administrará trombólisis intravenosa sin demora. Se realizará una angiografía por tomografía computarizada (ATC) o una angiografía por resonancia magnética (ARM) para confirmar la LVO anterior. La glucosa sérica, la temperatura corporal y la presión arterial se controlarán siguiendo las pautas de la American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

La puntuación ASPECT será medida por investigadores locales en CT o DWI, pero no impedirá la EVT si esto está indicado de acuerdo con los protocolos locales. La TC o RM de perfusión es aconsejable pero no obligatoria.

El paciente será trasladado al angiotraje lo antes posible para cateterismo y EVT. Antes de la punción, se configurarán los electrodos BraiN20® y la puntuación NIHSS y el resultado de la primera lectura de BraiN20® se registrarán en el CRF. Se obtendrá el consentimiento informado de los pacientes o familiares.

Los pacientes serán estudiados una vez que AIS y LVO sean confirmados mediante CT/CTA o MR/ARM y cuando, a criterio de los médicos, esté indicado el tratamiento endovascular. La monitorización de la SEP con el dispositivo médico BraiN20® se realizará de forma continua desde antes de la punción arterial hasta el final de la EVT mientras los pacientes permanecen en la sala de angio. Se realizará un seguimiento de la cohorte de pacientes hasta 90 días después de la inclusión. La principal variable de resultado secundaria será determinada el día 7 por un investigador local ciego a las grabaciones de BraiN20®. Además, la capacidad funcional se evaluará a los 90 días mediante una entrevista telefónica realizada por un evaluador local certificado y ciego. Estudio observacional prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo con evaluación ciega del criterio de valoración principal de una cohorte de pacientes con AIS y LVO sometidos a tratamiento endovascular. Los pacientes serán estudiados una vez que AIS y LVO sean confirmados mediante CT/CTA o MR/ARM y cuando, a criterio de los médicos, esté indicado el tratamiento endovascular. La monitorización de la SEP con el dispositivo médico BraiN20® se realizará de forma continua desde antes de la punción arterial hasta el final de la EVT mientras los pacientes permanecen en la sala de angio. Se realizará un seguimiento de la cohorte de pacientes hasta 90 días después de la inclusión. La principal variable de resultado secundaria será determinada el día 7 por un investigador local ciego a las grabaciones de BraiN20®. Además, la capacidad funcional se evaluará a 90 días mediante una entrevista telefónica realizada por un evaluador local certificado y ciego.

La grabación de SEP comenzará en la sala de emergencias o en la sala de angiografía antes de la punción y luego se monitoreará continuamente durante el procedimiento. Debido a que también puede ocurrir daño neurológico después de la reperfusión, la monitorización de la SEP se extenderá hasta que el paciente sea trasladado de la sala de angiografía a la unidad de accidentes cerebrovasculares agudos o la unidad de cuidados intensivos. Se registrará, transferirá y almacenará la SEP de ambos nervios medianos para su evaluación. El dispositivo médico BraiN20® proporciona una lectura automática de la presencia y amplitud de una respuesta N20 ipsilateral al hemisferio cerebral afectado por el accidente cerebrovascular. BraiN20® mide una onda N20 cada 33 segundos. N20 se define como la aparición de un pico negativo con latencia de ± 5 ms con respecto al valor de latencia normal esperado de N20 (19,5 ms), amplitud superior a 0,1 microV y reproducible para un mínimo de 2 registros sucesivos. La variable objetivo es la fiabilidad del registro BraiN20® de N20 evaluado por dos expertos en registros neurofisiológicos.

Los registros se grabarán en una tarjeta de memoria SD que se incluye en el interior del dispositivo. Los datos se descargarán de la tarjeta SD semanalmente y se transmitirán al neurofisiólogo. Los datos evaluados por los expertos se registrarán en el eCRF. La confiabilidad se clasificará como óptima (100% de confianza en la presencia o ausencia de N20), buena (≥80% de confianza en la presencia o ausencia de una amplitud de N20), baja (<80% de confianza en la presencia o ausencia de una amplitud de N20). amplitud) y grabación no legible debido a la presencia de artefactos. Se considerará de acuerdo la clasificación óptima o buena. Otras diferencias en la clasificación entre examinadores se considerarán desacuerdos y se considerarán la peor clasificación.

Se realizará una validación del dispositivo en los primeros pacientes (en hasta 6 pacientes, 2 pacientes por centro). Si se requieren reajustes en el dispositivo, se presentará una enmienda del protocolo (y del folleto del investigador) a la autoridad reguladora y al comité de ética. Estos 6 pacientes no serán considerados para el análisis estadístico.

Los examinadores expertos de la SEP evaluarán la confiabilidad del registro N20 a lo largo del tiempo de monitoreo (cuatro posibles respuestas N20 por minuto). Estarán cegados a los resultados de la monitorización de la SEP durante la fase aguda, las variables de neuroimagen y el resultado clínico. El registro N20 se almacenará en un campo restringido del formulario electrónico de informe de caso (eCRF) para estos examinadores.

MÉTODOS DE RECOPILACIÓN DE DATOS La recogida de datos se realizará en base a los registros actuales ya implementados en Cataluña. Actualmente, los investigadores locales incluyen los datos necesarios para el estudio PROMISE20 en el registro de procesos ICTUS, que cubre los datos hospitalarios. Se trata de un registro hospitalario obligatorio del Institut Català de la Salut (ICS) de todos los ingresos por ictus en los centros públicos de ictus de Cataluña. Sin embargo, el estudio PROMISE20 generará un eCRF particular con las variables de interés.

Un formulario de registro de detección junto con un registro poblacional prospectivo, ordenado por el gobierno, de pacientes con código de ictus en Cataluña (CICAT: Registro de Código de Ictus de Cataluña) se utilizará para controlar una inscripción consecutiva adecuada de candidatos en el PROMISE20 durante el período de estudio.

MONITOREO DE DATOS El Comité Directivo ha asignado una organización de investigación clínica (CRO) (Anagram-Esic) a este estudio cuyas funciones son ayudar al investigador principal y a los miembros del Comité Directivo en el mantenimiento de datos completos, legibles, bien organizados y fácilmente recuperables. . El personal de CRO se asegurará de que el estudio cumpla con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) pertinentes.

Se realizarán visitas de seguimiento periódicas durante toda la investigación para asegurar que se estén cumpliendo las obligaciones del investigador. La base de datos PROMISE20 se mantendrá de forma confidencial en el CRO para el seguimiento centralizado de los registros electrónicos. Cualquier discrepancia en los datos puede consultarse durante la revisión continua de los datos por parte del Centro Coordinador del Estudio o puede identificarse y consultarse durante las visitas de seguimiento de rutina.

Se realizarán visitas de seguimiento para verificar la exactitud de los datos y garantizar que se resuelvan las consultas.

MÉTODOS DE ESTADÍSTICA

Análisis primarios: el criterio de valoración principal es estimar el porcentaje de pacientes con confiabilidad óptima o buena del registro automático de N20 del dispositivo médico BraiN20® según la clasificación de dos médicos expertos ciegos a los resultados de lectura de BraiN20®. Las categorías de respuesta de médicos expertos (óptima, buena, baja y no legible) se resumirán por frecuencias y porcentajes. Además, para la combinación óptimo/bueno se estimará el intervalo de confianza unilateral del 95% según los límites de confianza asintóticos de Wald basados ​​en la aproximación normal a la distribución binomial.

Análisis secundarios

- El principal criterio de valoración secundario es obtener una precisión pronóstica de un algoritmo basado en la presencia y características de la respuesta N20 de SEP registrada a través del BraiN20® igual o superior al 80% como nuevo biomarcador de resultado funcional en el día 7 en pacientes con AIS y LVO anterior sometidos a EVT. La precisión del pronóstico se evaluará mediante la independencia funcional a los 7 días (estándar de oro) según la respuesta N20 después del EVT por área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) y el intervalo de confianza del 95%. También se estimarán frecuencias, porcentajes e intervalos de confianza del 95% para otras características de la prueba como sensibilidad y especificidad e indicadores de relevancia clínica como valores predictivos. Para evitar problemas mayores de mal funcionamiento del dispositivo o su mal uso, se recomienda un análisis intermedio temprano al 25% de la muestra final. Si asumimos una proporción real de valoraciones buenas/óptimas de 0,875, se necesitarán 65 pacientes (entretanto se analizarán 17 de ellos).

No se espera ningún riesgo o beneficio para los pacientes en el ensayo PROMISE20 ya que es un estudio observacional sin ninguna toma de decisiones específica basada en los resultados de BraiN20®.