BraiN20®-övervakning vid akut stroke som genomgår trombektomi (PROMISE20)

EVT är guldstandardbehandlingen för patienter med AIS och LVO (1). Men för närvarande är sannolikheten för allvarligt funktionellt beroende eller död efter 3 månader fortfarande mellan 14-31 % enligt resultaten från de fem stora kliniska prövningarna som visade effekt och säkerhet av EVT (2). Det finns två grundläggande problem som måste övervinnas för att ge denna behandling till fler patienter. Först måste patienterna söka hjälp oftare och snabbare efter att deras symtom börjar. För det andra, när larmet inträffar måste patienterna som kan dra nytta av denna behandling identifieras och triageras till lämplig anläggning. Ouppfyllda behov är utvecklingen av en bärbar, exakt, användarvänlig enhet för att snabbt i realtid avgöra om det finns en räddningsbar hjärna under strokeresan. Detta skulle vara särskilt användbart på prehospitala nivåer för att påskynda överföringen till omfattande strokecenter och i angiorummet för att övervaka potentiella komplikationer av EVT.

Biomarkörer kan vara användbara för att fastställa a priori-patienter som med största sannolikhet skulle kunna dra nytta av behandling från dem där EVT förmodligen skulle vara meningslöst. Flera prediktiva faktorer för kliniskt svar har beskrivits (3). Kliniska variabler inkluderar ålder, baseline NIHSS-poäng, systoliskt blodtryck och hyperglykemi (3-7). Relevanta radiologiska parametrar är tidiga ischemiska tecken i icke-kontrast-CT (NCCT) bedömda av ASPECT-poängen (3,8), trombextension och lokalisering,9 kollateral status på CT- eller /MR-angiografi(10) och perfusionsparametrar som infarktkärna och penumbravolym (11). De flesta av dessa faktorer kräver utvärdering på ett strokecenter och är inte tillgängliga på tidigare vårdnivåer, såsom prehospital eller lokala sjukhus.

SEP, och i synnerhet N20-svaret på perifer nervstimulering, återspeglar den elektriska aktiviteten i olika områden och områden i nervsystemet och korrelerar med cortical cerebral perfusion(12). SEP-inspelning är en snabb, icke-invasiv och reproducerbar teknik som kan utföras vid patientens säng och ger realtidsdata om hjärnans funktionsstatus och perfusion även när patienterna är sövda eller i inducerad koma(13).

PROMISE (Prognostic Accuracy of N20 Somatosensory Potential in Patients With Acute Ischemic Stroke and Endovascular Thrombectomy) studie (Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3:e000735) undersökte närvaron och amplituden av N20-svaret av SEP registrerat före EVT i den ischemiska hemisfären hos 223 patienter med främre LVO som genomgick EVT. N20 förutspådde funktionellt oberoende på dag 7 med en känslighet på 93% (95%CI, 78-98%) och negativt prediktivt värde på 93% (80-98%), vilket ökade till 100% efter EVT. Dess prediktiva prestanda före behandling var faktiskt överlägsen den för vanliga faktorer som används i klinisk rutin och lade till 0,07 poäng till den prediktiva modellen som kombinerar kliniska variabler, NIHSS-poäng och ASPECT-poäng (AUC på 0,84 mot AUC 0,77). Dessutom hade N20+ ett högre prediktivt värde för gott resultat än avancerade avbildningsvariabler registrerade vid baslinjen, såsom volymen av infarktkärnan, volymen av hypoperfusion och kollateral cirkulation. Sammantaget indikerar dessa fynd att N20 kan vara ett neurofysiologiskt surrogat av räddningsbar hjärna och belyser konceptet att ischemisk hjärnvävnad kan förbli livskraftig ur perspektivet av den elektriska kortikalfunktionen. Därför är N20 SEP-övervakning en ny neurofysiologisk biomarkör vid akut stroke med potential att ha en stor inverkan på hur strokepatienter hanteras över hela världen.

En stor begränsning av PROMISE-studien var att N20-inspelning i angiorummet stördes av elektromagnetiska artefakter som uteslöt den blindade korrekta utvärderingen av SEP hos 25 % av patienterna. Dessa artefakter inträffade i tillgänglig kommersiell multifunktionsutrustning som inte är designad för den speciella detekteringen av N20 för att undvika potentiella artefakter som rörelser, elektromagnetiska störningar, brus, etc.

I den här studien syftade vi till att validera en nyutvecklad medicinsk utrustning, BraiN20®, speciellt designad för automatisk registrering och avläsning av N20 SEP av icke-specialister eller specifikt utbildade läkare jämfört med utvärderingen från två blinda expertläkare.

Det primära syftet är att bevisa att andelen patienter med optimal eller god tillförlitlighet för BraiN20® Medical Devices automatiska registrering av N20 är högre än 75 % (dvs. den nedre gränsen för det ensidiga 95 % konfidensintervallet är högre eller lika med till 75 %) antar en sann andel lika med 87,5 %, enligt klassificeringen av två experter på neurofysiologer som är blinda för BraiN20®-avläsningsresultat.

Det primära sekundära målet är att erhålla en prediktiv kapacitet för funktionellt utfall på dag 7 av en algoritm baserat på närvaron och egenskaperna hos N20-svaret registrerat genom BraiN20®-enheten med en AUC lika med eller högre än 0,80 hos patienter med AIS och främre LVO genomgår EVT.

PROMISE20 är en prospektiv, multicenter, enarmsobservationsstudie med blindad utvärdering av det primära effektmåttet för en kohort av patienter med AIS och LVO som genomgår endovaskulär behandling.

Vid inläggning på akutmottagningen kommer patienter med akut stroke med misstänkt storkärlsocklusion (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE >4) omedelbart att vårdas av neurologer och överföras till CT/MR-rummet för neuroimaging utvärdering. Om en ischemisk stroke bekräftas och patienten är berättigad till intravenös (IV) vävnadsplasminogenaktivator (tPA) eller tenecteplas, kommer IV trombolys att ges utan dröjsmål. CT-angiografi (CTA) eller MR-angiografi (MRA) kommer att utföras för att bekräfta främre LVO. Serumglukos, kroppstemperatur och blodtryck kommer att kontrolleras enligt riktlinjerna från American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

ASPECT-poäng kommer att mätas av lokala utredare på CT eller DWI men det kommer inte att utesluta EVT om detta indikeras enligt lokala protokoll. Perfusion CT eller MR är tillrådligt men inte obligatoriskt.

Patienten kommer att överföras till angio-dräkten så snart som möjligt för kateterisering och EVT. Före punktering kommer BraiN20®-elektroder att sättas upp och NIHSS-poäng och resultatet av den första BraiN20®-avläsningen kommer att registreras i CRF. Informerat samtycke kommer att erhållas från patienterna eller familjemedlemmarna.

Patienterna kommer att studeras när AIS och LVO har bekräftats med CT/CTA eller MR/MRA och när, enligt läkarnas kriterier, endovaskulär behandling är indicerad. SEP-övervakning med den medicinska enheten BraiN20® kommer att utföras kontinuerligt från före artärpunktion till slutet av EVT medan patienterna förblir i angiorummet. Patienternas kohort kommer att följas upp till 90 dagar efter inkluderingen. Den huvudsakliga sekundära utfallsvariabeln kommer att bestämmas på dag 7 av en lokal utredare som är blind för BraiN20®-inspelningarna. Dessutom kommer funktionsförmågan att utvärderas efter 90 dagar genom telefonintervju utförd av lokal blindad certifierad bedömare. Prospektiv, multicenter, enarms, observationsstudie med blindad utvärdering av det primära effektmåttet för en kohort av patienter med AIS och LVO som genomgår endovaskulär behandling. Patienterna kommer att studeras när AIS och LVO har bekräftats med CT/CTA eller MR/MRA och när, enligt läkarnas kriterier, endovaskulär behandling är indicerad. SEP-övervakning med den medicinska enheten BraiN20® kommer att utföras kontinuerligt från före artärpunktion till slutet av EVT medan patienterna förblir i angiorummet. Patienternas kohort kommer att följas upp till 90 dagar efter inkluderingen. Den huvudsakliga sekundära utfallsvariabeln kommer att bestämmas på dag 7 av en lokal utredare som är blind för BraiN20®-inspelningarna. Dessutom kommer funktionell kapacitet att utvärderas vid 90d genom telefonintervju utförd av lokal blindad certifierad bedömare.

SEP-inspelning startar på akuten eller i angiografirummet före punktering och övervakas därefter kontinuerligt under proceduren. På grund av neurologiska skador kan även uppstå efter reperfusion, SEP-övervakning kommer att förlängas tills patienten flyttas från angiografirummet till akut strokeavdelningen eller intensivvårdsavdelningen. SEP för båda mediannerverna kommer att registreras, överföras och lagras för utvärdering. BraiN20® Medical Device ger en automatisk avläsning av närvaron och amplituden av ett N20-svar ipsilateralt till den hjärnhalva som påverkas av stroken. BraiN20® mäter en N20-våg per 33 sekunder. N20 definieras som uppkomsten av en negativ topp med latens på ± 5 ms med avseende på det förväntade normala N20-latensvärdet (19,5 ms), amplitud större än 0,1 mikroV och reproducerbar för minst 2 på varandra följande inspelningar. Målvariabeln är tillförlitligheten hos BraiN20®-registreringen av N20 utvärderad av två experter på neurofysiologiska registreringar.

Register kommer att spelas in på ett SD-minneskort som det ingår i enheten. Data kommer att laddas ner från SD-kortet varje vecka och överföras till neurofysiologen. Data som utvärderas av experterna kommer att registreras i eCRF. Tillförlitlighet kommer att klassificeras som optimal (100 % konfidens i närvaro eller frånvaro av N20), god (≥80 % konfidens i närvaro eller frånvaro av en N20-amplitud), låg (<80 % konfidens i närvaro eller frånvaro av en N20 amplitud) och oläsbar inspelning på grund av förekomsten av artefakter. Optimal eller bra klassificering kommer att övervägas i samförstånd. Andra skillnader i klassificering mellan examinatorer kommer att betraktas som oenighet och hanteras som den sämsta klassificeringen.

En enhetsvalidering kommer att utföras hos de första patienterna (hos upp till 6 patienter, 2 patienter per center). Om omjusteringar av enheten krävs kommer ett protokoll (och utredarens broschyr) att skickas till tillsynsmyndigheten och den etiska kommittén. Dessa 6 patienter kommer inte att beaktas för den statistiska analysen.

SEP-expertgranskare kommer att utvärdera tillförlitligheten av N20-registreringen under övervakningstiden (fyra potentiella N20-svar per minut). De kommer att vara blinda för resultaten av SEP-övervakning under den akuta fasen, neuroavbildningsvariabler och för det kliniska resultatet. N20-registrering kommer att lagras i ett begränsat fält av elektronisk fallrapportformulär (eCRF) till dessa examinatorer.

METODER FÖR DATAINSAMLING Datainsamling kommer att göras baserat på nuvarande register som redan är implementerade i Katalonien. Data som krävs för PROMISE20-studien ingår för närvarande av lokala utredare i ICTUS processregister, som omfattar data på sjukhus. Detta är ett Institut Català de la Salut (ICS) mandat, sjukhusbaserat register över alla strokeinläggningar i de offentliga strokecenter i Katalonien. PROMISE20-studien kommer dock att generera en viss eCRF med variablerna av intresse.

Ett formulär för screeninglogg tillsammans med ett blivande, regeringsmandat, befolkningsbaserat register över strokekodpatienter i Katalonien (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) kommer att användas för att kontrollera en adekvat konsekutiv registrering av kandidater i PROMISE20 under studieperioden.

DATAÖVERVAKNING Styrkommittén har tilldelat en klinisk forskningsorganisation (CRO) (Anagram-Esic) till denna studie vars uppgifter är att hjälpa huvudutredaren och styrkommitténs medlemmar att underhålla fullständiga, läsbara, välorganiserade och lättåtkomliga data. . Personal från CRO kommer att se till att studien överensstämmer med relevanta god klinisk praxis (GCP).

Regelbundna övervakningsbesök kommer att göras under hela utredningen för att säkerställa att utredarens skyldigheter fullgörs. PROMISE20-databasen kommer att hållas konfidentiellt hos CRO för centraliserad övervakning av elektroniska register. Eventuella dataavvikelser kan efterfrågas under pågående granskning av data av Studiekoordineringscentret eller kan identifieras och frågas under rutinmässiga övervakningsbesök.

Övervakningsbesök kommer att utföras för att verifiera dataprecisionen och säkerställa att frågor löses.

STATISTISKA METODER

Primära analyser - Det primära effektmåttet är att uppskatta procentandelen patienter med optimal eller god tillförlitlighet för BraiN20® Medical Devices automatiska registrering av N20 enligt klassificeringen av två expertläkare som är blinda för BraiN20®-avläsningsresultat. Svarskategorier från expertläkare (optimal, bra, låg och oläsbar) kommer att sammanfattas med frekvenser och procentsatser. För kombinationen optimal/bra kommer dessutom det ensidiga 95 % konfidensintervallet enligt Wald asymptotiska konfidensgränser baserat på den normala approximationen till binomialfördelningen att uppskattas.

Sekundära analyser

- Det primära sekundära effektmåttet är att erhålla en prognostisk noggrannhet för en algoritm baserad på närvaron och egenskaperna hos N20-svaret av SEP registrerat genom BraiN20® lika med eller högre än 80 % som en ny biomarkör för funktionellt resultat på dag 7 hos patienter med AIS och främre LVO genomgår EVT. Prognostisk noggrannhet kommer att utvärderas genom funktionellt oberoende efter 7 dagar (guldstandard) enligt N20-svaret efter EVT efter område under mottagarens funktionskarakteristikkurva (AUC) och 95 % av konfidensintervallet. Frekvenser, procentsatser och 95 % av konfidensintervall kommer också att uppskattas för andra egenskaper hos testet som sensibilitet och specificitet och indikatorer av klinisk relevans som prediktiva värden. För att undvika stora problem med enhetens funktionsfel eller felaktig användning rekommenderas en tidig interimsanalys på 25 % av det slutliga provet. Om vi ​​antar en reell andel bra/optimala bedömningar på 0,875, kommer det att behövas 65 patienter (17 av dem kommer att analyseras under tiden).

Ingen risk eller nytta för patienter förväntas i PROMISE20-studien eftersom det är en observationsstudie utan något specifikt beslutsfattande baserat på BraiN20®-resultaten.