BraiN20®-overvåking ved akutt hjerneslag som gjennomgår trombektomi (PROMISE20)

EVT er gullstandardbehandlingen hos pasienter med AIS og LVO (1). Imidlertid forblir sannsynligheten for alvorlig funksjonell avhengighet eller død etter 3 måneder mellom 14-31 % i henhold til resultatene fra de fem store kliniske studiene som viste effekt og sikkerhet av EVT (2). Det er to grunnleggende problemer som må overvinnes for å bringe denne behandlingen til flere pasienter. For det første må pasienter søke hjelp oftere og raskere etter at symptomene starter. For det andre, når varselet inntreffer, må pasientene som kan ha nytte av denne behandlingen identifiseres og triageres til riktig anlegg. Uoppfylte behov er utviklingen av en bærbar, nøyaktig, brukervennlig enhet for raskt å avgjøre i sanntid langs slagreisen om det er en hjerne som kan reddes. Dette vil være spesielt nyttig på prehospitalt nivå for å akselerere overføringen til omfattende slagsentre og i angiorommet for å overvåke potensielle komplikasjoner av EVT.

Biomarkører kan være nyttige for å bestemme a priori-pasienter som mest sannsynlig kan ha nytte av behandling fra de der EVT sannsynligvis ville være nytteløst. Flere prediktive faktorer for klinisk respons er beskrevet (3). Kliniske variabler inkluderer alder, baseline NIHSS-score, systolisk blodtrykk og hyperglykemi (3-7). Relevante radiologiske parametere er tidlige iskemiske tegn ved non-contrast CT (NCCT) vurdert ved ASPECT-skår (3,8), trombeforlengelse og plassering,9 kollateral status på CT eller /MR angiografi(10) og perfusjonsparametere som infarktkjerne og penumbravolum (11). De fleste av disse faktorene krever evaluering i et slagsenter og er ikke tilgjengelige på tidligere behandlingsnivåer, for eksempel prehospital eller lokalsykehus.

SEP, og spesielt N20-responsen på perifer nervestimulering, reflekterer den elektriske aktiviteten til forskjellige områder og kanaler i nervesystemet og korrelerer med cortical cerebral perfusjon(12). SEP-registrering er en rask, ikke-invasiv og reproduserbar teknikk som kan utføres ved pasientens seng og gir sanntidsdata om funksjonsstatus og perfusjon av hjernen selv når pasientene er bedøvet eller i indusert koma(13).

PROMISE (Prognostic Accuracy of N20 Somatosensory Potential in Patients With Acute Ischemic Stroke and Endovascular Thrombectomy)-forsøket (Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3:e000735) undersøkte tilstedeværelsen og amplituden til N20-responsen til SEP registrert før EVT i den iskemiske hemisfæren til 223 pasienter med fremre LVO som gjennomgikk EVT. N20 spådde funksjonell uavhengighet på dag 7 med en sensitivitet på 93 % (95 %CI, 78-98 %) og negativ prediktiv verdi på 93 % (80-98 %), som økte til 100 % etter EVT. Faktisk var dens prediktive ytelse før behandling overlegen den til vanlige faktorer brukt i klinisk rutine og la til 0,07 poeng til den prediktive modellen som kombinerte kliniske variabler, NIHSS-skår og ASPECT-skår (AUC på 0,84 versus AUC 0,77). Videre hadde N20+ en høyere prediktiv verdi for godt utfall enn avanserte avbildningsvariabler registrert ved baseline, slik som volumet av infarktkjerne, volum av hypoperfusjon og kollateral sirkulasjon. Til sammen indikerer disse funnene at N20 kan være et nevrofysiologisk surrogat av en bergbar hjerne og fremhever konseptet om at iskemisk hjernevev kan forbli levedyktig fra perspektivet av kortikal elektrisk funksjon. Derfor er N20 SEP-overvåking en ny nevrofysiologisk biomarkør ved akutt hjerneslag med potensial til å ha stor innvirkning på måten slagpasienter håndteres på over hele verden.

En viktig begrensning ved PROMISE-studien var at N20-registrering i angiorommet ble forstyrret av elektromagnetiske artefakter som utelukket den blindede korrekte evalueringen av SEP hos 25 % av pasientene. Disse artefaktene oppsto i tilgjengelig kommersielt multifunksjonsutstyr som ikke er designet for den spesielle deteksjonen av N20, og unngår potensielle artefakter som bevegelser, elektromagnetiske forstyrrelser, støy osv.

I denne studien hadde vi som mål å validere et nyutviklet medisinsk utstyr, BraiN20®, spesielt designet for automatisk registrering og lesing av N20 SEP av ikke-spesialister eller spesifikt trente leger sammenlignet med evalueringen fra to blinde ekspertleger.

Hovedmålet er å bevise at prosentandelen av pasienter med optimal eller god pålitelighet av BraiN20® Medical Device automatisk registrering av N20 er høyere enn 75 % (dvs. den nedre grensen for det ensidige 95 % konfidensintervallet er høyere eller likt til 75 %) forutsatt en sann andel lik 87,5 %, ifølge klassifiseringen av to eksperter på nevrofysiologer som er blinde for BraiN20®-leseresultater.

Det primære sekundære målet er å oppnå en prediktiv kapasitet for funksjonelt utfall på dag 7 av en algoritme basert på tilstedeværelsen og karakteristikkene til N20-responsen registrert gjennom BraiN20®-enheten med en AUC lik eller høyere enn 0,80 hos pasienter med AIS og fremre LVO gjennomgår EVT.

PROMISE20 er en prospektiv, multisenter, enarms, observasjonsstudie med blindet evaluering av det primære endepunktet til en kohort av pasienter med AIS og LVO som gjennomgår endovaskulær behandling.

Ved innleggelse ved akuttmottaket vil akutte hjerneslagpasienter med mistanke om storkarokklusjon (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE >4) umiddelbart tilses av nevrologer og overføres til CT/MR-rom for nevrobildevurdering. Hvis et iskemisk slag bekreftes og pasienten er kvalifisert for intravenøs (IV) vevsplasminogenaktivator (tPA) eller tenecteplase, vil IV trombolyse bli administrert uten forsinkelse. CT angiografi (CTA) eller MR angiografi (MRA) vil bli utført for å bekrefte fremre LVO. Serumglukose, kroppstemperatur og blodtrykk vil bli kontrollert i henhold til retningslinjene fra American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

ASPECT-score vil bli målt av lokale etterforskere på CT eller DWI, men det vil ikke utelukke EVT hvis dette er indikert i henhold til lokale protokoller. Perfusjon CT eller MR er tilrådelig, men ikke obligatorisk.

Pasienten vil bli overført til angiodrakten så snart som mulig for kateterisering og EVT. Før punktering vil BraiN20®-elektroder settes opp, og NIHSS-score og resultatet av den første BraiN20®-avlesningen vil bli registrert i CRF. Informert samtykke vil bli innhentet fra pasientene eller familiemedlemmer.

Pasienter vil bli studert når AIS og LVO er bekreftet med CT/CTA eller MR/MRA og når, etter legenes kriterier, endovaskulær behandling er indisert. SEP-overvåking med BraiN20® medisinsk utstyr vil bli utført kontinuerlig fra før arteriell punktering til slutten av EVT mens pasientene forblir i angiorommet. Pasientens kohort vil bli fulgt opp til 90 dager etter inkludering. Den primære sekundære utfallsvariabelen vil bli bestemt på dag 7 av en lokal etterforsker som er blind for BraiN20®-opptakene. Videre vil funksjonskapasitet bli evaluert etter 90 dager ved telefonintervju utført av lokal blindet sertifisert vurderer. Prospektiv, multisenter, enkeltarms, observasjonsstudie med blindet evaluering av det primære endepunktet til en kohort pasienter med AIS og LVO som gjennomgår endovaskulær behandling. Pasienter vil bli studert når AIS og LVO er bekreftet med CT/CTA eller MR/MRA og når, etter legenes kriterier, endovaskulær behandling er indisert. SEP-overvåking med BraiN20® medisinsk utstyr vil bli utført kontinuerlig fra før arteriell punktering til slutten av EVT mens pasientene forblir i angiorommet. Pasientens kohort vil bli fulgt opp til 90 dager etter inkludering. Den primære sekundære utfallsvariabelen vil bli bestemt på dag 7 av en lokal etterforsker som er blind for BraiN20®-opptakene. Videre vil funksjonskapasitet bli evaluert ved 90d ved telefonintervju utført av lokal blindet sertifisert rater.

SEP-registrering vil starte på legevakten eller på angiografirommet før punktering og overvåkes deretter kontinuerlig under prosedyren. På grunn av nevrologiske skader kan også oppstå etter reperfusjon, vil SEP-overvåking forlenges inntil pasienten overføres fra angiografirom til akutt slagavdeling eller intensivavdeling. SEP av begge mediannervene vil bli registrert, overført og lagret for evaluering. BraiN20® Medical Device gir en automatisk avlesning av tilstedeværelsen og amplituden til en N20-respons ipsilateralt til hjernehalvdelen påvirket av hjerneslaget. BraiN20® måler én N20-bølge per 33 sekunder. N20 er definert som utseendet til en negativ topp med latens på ± 5 msek i forhold til forventet normal N20-latensverdi (19,5 msek), amplitude større enn 0,1 mikroV og reproduserbar for minimum 2 påfølgende opptak. Målvariabelen er påliteligheten til BraiN20®-registreringen av N20 evaluert av to eksperter på nevrofysiologiske registreringer.

Registrene vil bli registrert på et SD-minnekort som er inkludert i enheten. Data vil lastes ned fra SD-kortet ukentlig og overføres til nevrofysiologen. Data evaluert av ekspertene vil bli registrert i eCRF. Pålitelighet vil bli klassifisert som optimal (100 % sikkerhet ved tilstedeværelse eller fravær av N20), god (≥80 % sikkerhet ved tilstedeværelse eller fravær av en N20-amplitude), lav (<80 % sikkerhet ved tilstedeværelse eller fravær av N20 amplitude) og ikke-lesbart opptak på grunn av tilstedeværelsen av artefakter. Optimal eller god klassifisering vil bli vurdert etter avtale. Andre forskjeller i klassifisering mellom sensorer vil bli vurdert som uenighet og behandles som den dårligste klassifiseringen.

En enhetsvalidering vil bli utført hos de første pasientene (hos opptil 6 pasienter, 2 pasienter etter senter). Hvis det er nødvendig med omjusteringer i enheten, vil en endring i protokollen (og etterforskerens brosjyre) sendes til reguleringsmyndigheten og etisk komité. Disse 6 pasientene vil ikke bli vurdert for den statistiske analysen.

SEP-eksperteksaminatorer vil evaluere påliteligheten til N20-registreringen langs overvåkingstiden (fire potensielle N20-svar per minutt). De vil være blinde for resultatene av SEP-overvåking under den akutte fasen, nevroavbildningsvariabler og det kliniske resultatet. N20-registrering vil bli lagret i et begrenset felt med elektronisk saksrapportskjema (eCRF) til disse sensorene.

METODER FOR DATAINNSAMLING Datainnsamling vil bli gjort basert på gjeldende registre som allerede er implementert i Catalonia. Data som kreves for PROMISE20-studien er for tiden inkludert av lokale etterforskere i ICTUS-prosessregisteret, som dekker sykehusdata. Dette er et Institut Català de la Salut (ICS) mandat, sykehusbasert register over alle slaginnleggelser i de offentlige hjerneslagsentrene i Catalonia. PROMISE20-studien vil imidlertid generere en spesiell eCRF med variablene av interesse.

Et screeningsloggskjema sammen med et potensielt, regjeringsmandat, befolkningsbasert register over slagkodepasienter i Catalonia (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) vil bli brukt for å kontrollere en tilstrekkelig påfølgende påmelding av kandidater i PROMISE20 i løpet av studieperioden.

DATAOVERVÅKING Styringskomiteen har tildelt en klinisk forskningsorganisasjon (CRO) (Anagram-Esic) til denne studien hvis plikter er å hjelpe hovedetterforskeren og styringskomiteens medlemmer med å vedlikeholde fullstendige, leselige, godt organiserte og lett gjenfinnbare data . Personell fra CRO vil sørge for at studien er i samsvar med relevante Good Clinical Practices (GCP).

Det vil bli gjennomført periodiske overvåkingsbesøk gjennom hele undersøkelsen for å sikre at etterforskerens forpliktelser blir oppfylt. PROMISE20-databasen vil bli holdt konfidensielt hos CRO for sentralisert overvåking av de elektroniske journalene. Eventuelle dataavvik kan spørres under pågående gjennomgang av data av Studiekoordineringssenteret eller kan identifiseres og spørres under rutinemessige overvåkingsbesøk.

Overvåkingsbesøk vil bli utført for å verifisere datanøyaktighet og sikre at spørsmål blir løst.

STATISTISKE METODER

Primære analyser - Det primære endepunktet er å estimere prosentandelen av pasienter med optimal eller god pålitelighet av BraiN20® Medical Device automatisk registrering av N20 i henhold til klassifiseringen av to ekspertleger som er blinde for BraiN20®-leseresultater. Svarkategorier fra ekspertleger (optimal, god, lav og ikke lesbar) vil bli oppsummert etter frekvenser og prosenter. I tillegg vil for kombinasjonen optimal/god det ensidige 95 % konfidensintervallet i henhold til Wald asymptotiske konfidensgrenser basert på normal tilnærming til binomialfordelingen bli estimert.

Sekundære analyser

- Det viktigste sekundære endepunktet er å oppnå en prognostisk nøyaktighet av en algoritme basert på tilstedeværelsen og karakteristikkene til N20-responsen til SEP registrert gjennom BraiN20® lik eller høyere enn 80 % som en ny biomarkør for funksjonelt utfall på dag 7 hos pasienter med AIS og fremre LVO gjennomgår EVT. Prognostisk nøyaktighet vil bli evaluert gjennom funksjonell uavhengighet etter 7 dager (gullstandard) i henhold til N20-responsen etter EVT etter område under mottakerens driftskarakteristiske kurve (AUC) og 95 % av konfidensintervallet. Frekvenser, prosenter og 95 % av konfidensintervaller vil også bli estimert for andre kjennetegn ved testen som sensibilitet og spesifisitet og indikatorer av klinisk relevans som prediktive verdier. For å unngå store problemer med enhetens funksjonsfeil eller feilbruk, anbefales en tidlig interimsanalyse på 25 % av den endelige prøven. Hvis vi antar en reell andel gode/optimale vurderinger på 0,875, vil det være behov for 65 pasienter (17 av dem vil bli analysert i mellomtiden).

Ingen risiko eller fordel for pasientene forventes i PROMISE20-studien siden det er en observasjonsstudie uten noen spesifikke beslutninger basert på BraiN20®-resultatene.