BraiN20®-overvågning ved akut slagtilfælde, der gennemgår trombektomi (PROMISE20)

EVT er den gyldne standardbehandling hos patienter med AIS og LVO (1). Imidlertid forbliver sandsynligheden for alvorlig funktionel afhængighed eller død efter 3 måneder mellem 14-31 % i henhold til resultaterne af de fem store kliniske forsøg, der påviste effektivitet og sikkerhed af EVT (2). Der er to grundlæggende problemer, der skal overvindes for at bringe denne behandling til flere patienter. For det første skal patienter søge hjælp oftere og hurtigere efter, at deres symptomer starter. For det andet, når alarmen indtræffer, skal de patienter, der kan have gavn af denne behandling, identificeres og triageres til den relevante facilitet. Uopfyldte behov er udviklingen af ​​en bærbar, nøjagtig, brugervenlig enhed til hurtigt at afgøre i realtid på rejsen med slagtilfælde, om der er en hjerne, der kan reddes. Dette vil især være nyttigt på præhospitalt niveau for at fremskynde overførslen til omfattende slagtilfældecentre og i angio-rummet for at overvåge potentielle komplikationer af EVT.

Biomarkører kunne være nyttige til at bestemme a priori-patienter, der højst sandsynligt kunne drage fordel af behandling fra dem, hos hvem EVT sandsynligvis ville være forgæves. Flere prædiktive faktorer for klinisk respons er blevet beskrevet (3). Kliniske variabler omfatter alder, baseline NIHSS-score, systolisk blodtryk og hyperglykæmi (3-7). Relevante radiologiske parametre er tidlige iskæmiske tegn i non-contrast CT (NCCT) vurderet ved ASPECT score (3,8), trombeforlængelse og lokalisering,9 kollateral status på CT eller /MR angiografi(10) og perfusionsparametre såsom infarktkerne og penumbravolumen (11). De fleste af disse faktorer kræver evaluering i et slagtilfældecenter og er ikke tilgængelige på tidligere behandlingsniveauer, såsom præhospital eller lokale hospitaler.

SEP, og især N20-responset på perifer nervestimulation, afspejler den elektriske aktivitet af forskellige områder og kanaler i nervesystemet og korrelerer med cortical cerebral perfusion(12). SEP-optagelse er en hurtig, ikke-invasiv og reproducerbar teknik, der kan udføres ved patientens seng og giver realtidsdata om hjernens funktionelle status og perfusion, selv når patienterne er bedøvet eller i induceret koma(13).

PROMISE (Prognostic Accuracy of N20 Somatosensory Potential in Patients With Acute Ischemic Stroke and Endovascular Thrombectomy) forsøg (Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3:e000735) undersøgte tilstedeværelsen og amplituden af ​​N20-responset af SEP registreret før EVT i den iskæmiske hemisfære hos 223 patienter med anterior LVO, der gennemgår EVT. N20 forudsagde funktionel uafhængighed på dag 7 med en sensitivitet på 93 % (95 % CI, 78-98 %) og negativ prædiktiv værdi på 93 % (80-98 %), som steg til 100 % efter EVT. Faktisk var dens prædiktive præstation før behandling overlegen i forhold til almindelige faktorer anvendt i klinisk rutine og tilføjede 0,07 point til den prædiktive model, der kombinerede kliniske variabler, NIHSS-score og ASPECT-score (AUC på 0,84 versus AUC 0,77). Desuden havde N20+ en højere prædiktiv værdi af godt resultat end avancerede billeddiagnostiske variabler registreret ved baseline, såsom volumen af ​​infarktkerne, volumen af ​​hypoperfusion og kollateral cirkulation. Tilsammen indikerer disse resultater, at N20 kan være et neurofysiologisk surrogat af en hjerne, der kan reddes, og fremhæver konceptet om, at iskæmisk hjernevæv kan forblive levedygtigt set ud fra perspektivet af den elektriske kortikal funktion. Derfor er N20 SEP-monitorering en ny neurofysiologisk biomarkør ved akut slagtilfælde med potentiale til at have en stor indflydelse på den måde, hvorpå patienter med slagtilfælde behandles i hele verden.

En væsentlig begrænsning af PROMISE-undersøgelsen var, at N20-optagelse i angio-rummet blev forstyrret af elektromagnetiske artefakter, der udelukkede den blindede korrekte evaluering af SEP hos 25 % af patienterne. Disse artefakter opstod i tilgængeligt kommercielt multifunktionsudstyr, der ikke er designet til den særlige detektering af N20 og undgår potentielle artefakter såsom bevægelser, elektromagnetiske interferenser, støj osv.

I denne undersøgelse havde vi til formål at validere en nyudviklet medicinsk enhed, BraiN20®, der er specielt designet til automatisk registrering og aflæsning af N20 SEP af ikke-specialister eller specifikt uddannede læger sammenlignet med evalueringen fra to blinde ekspertlæger.

Det primære mål er at bevise, at procentdelen af ​​patienter med optimal eller god pålidelighed af BraiN20® Medical Devices automatiske registrering af N20 er højere end 75 % (dvs. den nedre grænse for det ensidige 95 % konfidensinterval er højere eller lig med til 75 %) under antagelse af en sand andel svarende til 87,5 % ifølge klassificeringen af ​​to ekspert neurofysiologer, der er blinde for BraiN20®-læsningsresultater.

Det primære sekundære mål er at opnå en forudsigelig kapacitet for funktionelt udfald på dag 7 af en algoritme baseret på tilstedeværelsen og karakteristika af N20-responset registreret gennem BraiN20®-enheden med en AUC lig med eller højere end 0,80 hos patienter med AIS og anterior LVO gennemgår EVT.

PROMISE20 er et prospektivt, multicenter, enkeltarms, observationsstudie med blindet evaluering af det primære endepunkt for en kohorte af patienter med AIS og LVO, der gennemgår endovaskulær behandling.

Ved indlæggelse på akutmodtagelsen vil akutte apopleksipatienter med mistanke om storkarokklusion (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE >4) straks blive tilset af neurologer og overført til CT/MR-stue til neuroimaging evaluering. Hvis et iskæmisk slagtilfælde bekræftes, og patienten er berettiget til intravenøs (IV) vævsplasminogenaktivator (tPA) eller tenecteplase, vil IV-trombolyse blive administreret uden forsinkelse. CT angiografi (CTA) eller MR angiografi (MRA) vil blive udført for at bekræfte anterior LVO. Serumglukose, kropstemperatur og blodtryk vil blive kontrolleret efter retningslinjerne fra American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

ASPECT-score vil blive målt af lokale efterforskere på CT eller DWI, men det vil ikke udelukke EVT, hvis dette er indiceret i henhold til lokale protokoller. Perfusion CT eller MR er tilrådeligt, men ikke obligatorisk.

Patienten vil hurtigst muligt blive overført til angiodragt til kateterisation og EVT. Inden punktering vil BraiN20®-elektroder blive sat op, og NIHSS-score og resultatet af den første BraiN20®-aflæsning vil blive registreret i CRF. Informeret samtykke vil blive indhentet fra patienterne eller familiemedlemmer.

Patienterne vil blive undersøgt, når AIS og LVO er bekræftet ved CT/CTA eller MR/MRA, og når endovaskulær behandling er indiceret efter lægernes kriterier. SEP-overvågning med BraiN20® medicinsk udstyr vil blive udført kontinuerligt fra før arteriel punktering til slutningen af ​​EVT, mens patienterne forbliver i angio-rummet. Patienternes kohorte vil blive fulgt op til 90 dage efter inklusion. Den primære sekundære udfaldsvariabel vil blive bestemt på dag 7 af en lokal investigator, der er blind for BraiN20®-optagelserne. Ydermere vil den funktionelle kapacitet blive evalueret efter 90 dage ved telefoninterview udført af lokal blindet certificeret bedømmer. Prospektivt, multicenter, enkeltarms, observationsstudie med blindet evaluering af det primære endepunkt for en kohorte af patienter med AIS og LVO, der gennemgår endovaskulær behandling. Patienterne vil blive undersøgt, når AIS og LVO er bekræftet ved CT/CTA eller MR/MRA, og når endovaskulær behandling er indiceret efter lægernes kriterier. SEP-overvågning med BraiN20® medicinsk udstyr vil blive udført kontinuerligt fra før arteriel punktering til slutningen af ​​EVT, mens patienterne forbliver i angio-rummet. Patienternes kohorte vil blive fulgt op til 90 dage efter inklusion. Den primære sekundære udfaldsvariabel vil blive bestemt på dag 7 af en lokal investigator, der er blind for BraiN20®-optagelserne. Ydermere vil den funktionelle kapacitet blive evalueret ved 90d ved telefoninterview udført af lokal blindet certificeret bedømmer.

SEP-optagelse starter på skadestuen eller i angiografistuen før punktering og overvåges derefter kontinuerligt under proceduren. På grund af neurologiske skader kan der også opstå efter reperfusion, vil SEP-monitorering blive forlænget, indtil patienten overføres fra angiografirummet til akut slagtilfælde eller intensivafdelingen. SEP af begge mediannerver vil blive registreret, overført og gemt til deres evaluering. BraiN20® Medical Device giver en automatisk aflæsning af tilstedeværelsen og amplituden af ​​et N20-respons ipsilateralt til den cerebrale hemisfære, der er påvirket af slagtilfældet. BraiN20® måler én N20-bølge pr. 33 sekunder. N20 er defineret som forekomsten af ​​en negativ top med latens på ± 5 msek i forhold til den forventede normale N20-latensværdi (19,5 msek), amplitude større end 0,1 mikroV og reproducerbar i mindst 2 på hinanden følgende optagelser. Målvariablen er pålideligheden af ​​BraiN20®-registreringen af ​​N20 evalueret af to eksperter i neurofysiologiske optagelser.

Registre vil blive optaget på et SD-hukommelseskort, som det er inkluderet i enheden. Data vil blive downloadet fra SD-kortet ugentligt og sendt til neurofysiologen. Data vurderet af eksperterne vil blive registreret i eCRF. Pålidelighed vil blive klassificeret som optimal (100 % sikkerhed ved tilstedeværelse eller fravær af N20), god (≥ 80 % sikkerhed ved tilstedeværelse eller fravær af en N20 amplitude), lav (<80 % sikkerhed i tilstedeværelse eller fravær af en N20 amplitude) og ikke-læsbar optagelse på grund af tilstedeværelsen af ​​artefakter. Optimal eller god klassificering vil blive vurderet efter aftale. Andre forskelle i klassificering mellem eksaminatorer vil blive betragtet som uenigheder og behandles som den dårligste klassificering.

En enhedsvalidering vil blive udført hos de første patienter (hos op til 6 patienter, 2 patienter efter center). Hvis genjusteringer i enheden er påkrævet, vil en protokol (og efterforskerens brochure) blive indsendt til den regulerende myndighed og den etiske komité. Disse 6 patienter vil ikke komme i betragtning til den statistiske analyse.

SEP-eksperteksaminatorer vil evaluere pålideligheden af ​​N20-registreringen langs overvågningstiden (fire potentielle N20-svar pr. minut). De vil være blinde for resultaterne af SEP-monitorering i den akutte fase, neuroimaging-variabler og det kliniske resultat. N20-registrering vil blive gemt i et begrænset felt af elektronisk sagsrapportformular (eCRF) til disse eksaminatorer.

METODER FOR DATAINDSAMLING Dataindsamlingen vil blive foretaget baseret på nuværende registre, der allerede er implementeret i Catalonien. Data, der kræves til PROMISE20-undersøgelsen, er i øjeblikket inkluderet af lokale efterforskere i ICTUS-procesregistret, som dækker data på hospitalet. Dette er et Institut Català de la Salut (ICS) mandat, hospitalsbaseret register over alle slagtilfældeindlæggelser i de offentlige slagtilfældecentre i Catalonien. PROMISE20-undersøgelsen vil dog generere en bestemt eCRF med variablerne af interesse.

En screeningslogformular sammen med et prospektivt, regeringsmanderet, befolkningsbaseret register over slagtilfældekodepatienter i Catalonien (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) vil blive brugt til at kontrollere en tilstrækkelig konsekutiv tilmelding af kandidater i PROMISE20 i løbet af undersøgelsesperioden.

DATAOVERVÅGNING Styrekomitéen har tildelt en klinisk forskningsorganisation (CRO) (Anagram-Esic) til denne undersøgelse, hvis opgaver er at hjælpe hovedforskeren og styregruppens medlemmer med at vedligeholde fuldstændige, læselige, velorganiserede og let genfindelige data . Personale fra CRO vil sikre, at undersøgelsen overholder relevante Good Clinical Practices (GCP'er).

Der vil blive aflagt periodiske kontrolbesøg under hele undersøgelsen for at sikre, at efterforskerens forpligtelser bliver opfyldt. PROMISE20-databasen vil blive opbevaret fortroligt hos CRO for centraliseret overvågning af de elektroniske optegnelser. Eventuelle dataafvigelser kan forespørges under løbende gennemgang af data af Studiekoordineringscentret eller kan identificeres og forespørges under rutinemæssige overvågningsbesøg.

Overvågningsbesøg vil blive udført for at verificere dataens nøjagtighed og sikre, at forespørgsler bliver løst.

STATISTISKE METODER

Primære analyser - Det primære endepunkt er at estimere procentdelen af ​​patienter med optimal eller god pålidelighed af BraiN20® Medical Devices automatiske registrering af N20 i henhold til klassificeringen af ​​to ekspertlæger, der er blinde for BraiN20®-aflæsningsresultater. Svarkategorier fra ekspertlæger (optimal, god, lav og ikke-læselig) vil blive opsummeret efter frekvenser og procenter. Derudover vil det ensidige 95% konfidensinterval ifølge Wald asymptotiske konfidensgrænser baseret på den normale tilnærmelse til binomialfordelingen blive estimeret for kombinationen optimal/god.

Sekundære analyser

- Det primære sekundære endepunkt er at opnå en prognostisk nøjagtighed af en algoritme baseret på tilstedeværelsen og karakteristika af N20-responsen af ​​SEP registreret gennem BraiN20® lig med eller højere end 80 % som en ny biomarkør for funktionelt resultat på dag 7 hos patienter med AIS og anterior LVO gennemgår EVT. Prognostisk nøjagtighed vil blive evalueret gennem funktionel uafhængighed efter 7 dage (guldstandard) i henhold til N20-svaret efter EVT efter område under modtagerens operationskarakteristikkurve (AUC) og 95 % af konfidensintervallet. Frekvenser, procenter og 95 % af konfidensintervaller vil også blive estimeret for andre karakteristika ved testen som sensibilitet og specificitet og indikatorer af klinisk relevans som prædiktive værdier. For at undgå større problemer med enhedens funktionsfejl eller dens misbrug, anbefales en tidlig interimanalyse på 25 % af den endelige prøve. Hvis vi antager en reel andel af gode/optimale vurderinger på 0,875, vil der være behov for 65 patienter (17 af dem vil blive analyseret i mellemtiden).

Der forventes ingen risiko eller fordele for patienterne i PROMISE20-studiet, da det er et observationsstudie uden nogen specifik beslutningstagning baseret på BraiN20®-resultaterne.