혈전제거술을 받는 급성 뇌졸중의 BraiN20® 모니터링 (PROMISE20)

EVT는 AIS 및 LVO 환자의 표준 치료법입니다(1). 그러나 현재 EVT의 효능과 안전성이 입증된 5건의 대규모 임상시험 결과에 따르면 심각한 기능적 의존성 또는 3개월 후 사망 확률은 14~31%에 머물고 있습니다(2). 이 치료법을 더 많은 환자에게 제공하기 위해 극복해야 할 두 가지 근본적인 문제가 있습니다. 첫째, 환자는 증상이 시작된 후 더 자주 그리고 더 빨리 도움을 구해야 합니다. 둘째, 경보가 발생하면 이 치료로 혜택을 받을 수 있는 환자를 식별하고 적절한 시설로 분류해야 합니다. 충족되지 않은 요구 사항은 뇌졸중 진행 과정에서 구제 가능한 뇌가 있는지 실시간으로 신속하게 판단할 수 있는 휴대 가능하고 정확하며 사용자 친화적인 장치를 개발하는 것입니다. 이는 병원 전 단계에서 포괄적인 뇌졸중 센터로의 전송을 가속화하고 혈관실에서 EVT의 잠재적 합병증을 모니터링하는 데 특히 유용합니다.

바이오마커는 EVT가 아마도 무익할 것 같은 환자로부터 치료로 가장 큰 이익을 얻을 수 있는 선험적 환자를 결정하는 데 유용할 수 있습니다. 임상 반응의 여러 예측 요인이 설명되었습니다(3). 임상 변수에는 연령, 기본 NIHSS 점수, 수축기 혈압 및 고혈당증이 포함됩니다(3-7). 관련 방사선학적 매개변수는 ASPECT 점수(3,8)로 평가된 비조영 CT(NCCT)의 초기 허혈 징후, 혈전 확장 및 위치,9 CT 또는 /MR 혈관조영술의 측부 상태(10) 및 경색 중심과 같은 관류 매개변수입니다. 및 반그림자 볼륨(11). 이러한 요인의 대부분은 뇌졸중 센터에서 평가해야 하며 병원 전 환경이나 지역 병원과 같은 이전 수준의 치료에서는 이용할 수 없습니다.

SEP, 특히 말초 신경 자극에 대한 N20 반응은 신경계의 다양한 영역과 관의 전기적 활동을 반영하고 피질 대뇌 관류와 상관관계가 있습니다(12). SEP 기록은 환자의 병상에서 수행할 수 있는 빠르고 비침습적이며 재현 가능한 기술이며, 환자가 마취되었거나 혼수상태에 있을 때에도 뇌의 기능 상태 및 관류에 대한 실시간 데이터를 제공합니다(13).

PROMISE(급성 허혈성 뇌졸중 및 혈관내 혈전제거술 환자의 N20 체성감각 전위의 예후 정확도) 시험(뇌졸중: 혈관 및 중재 신경학. 2023;3:e000735)은 EVT를 받는 전방 LVO 환자 223명의 허혈 반구에서 EVT 전에 기록된 SEP의 N20 반응의 존재와 진폭을 조사했습니다. N20은 7일차에 기능적 독립성을 93%(95%CI, 78-98%)의 민감도와 93%(80-98%)의 음성 예측 값으로 예측했는데, 이는 EVT 후에 100%로 증가했습니다. 실제로 치료 전 예측 성능은 임상 루틴에서 사용되는 공통 요인보다 우수했으며 임상 변수, NIHSS 점수 및 ASPECT 점수를 결합한 예측 모델에 0.07점을 추가했습니다(AUC 0.84 대 AUC 0.77). 또한, N20+는 경색 중심부 용적, 저관류 용적 및 측부 순환과 같은 기준선에서 기록된 고급 영상 변수보다 좋은 결과에 대한 더 높은 예측 가치를 가졌습니다. 종합하면, 이러한 발견은 N20이 구제 가능한 뇌의 신경생리학적 대체물일 수 있음을 나타내며, 피질 전기 기능의 관점에서 허혈성 뇌 조직이 생존 가능한 상태로 남아 있을 수 있다는 개념을 강조합니다. 따라서 N20 SEP 모니터링은 전 세계적으로 뇌졸중 환자를 관리하는 방식에 큰 영향을 미칠 수 있는 잠재력을 지닌 급성 뇌졸중의 새로운 신경생리학적 바이오마커입니다.

PROMISE 연구의 주요 제한점은 혈관실의 N20 기록이 전자기 인공물에 의해 방해를 받아 환자의 25%에서 SEP를 맹목적으로 정확하게 평가할 수 없다는 점이었습니다. 이러한 아티팩트는 움직임, 전자기 간섭, 소음 등과 같은 잠재적인 아티팩트를 피하면서 N20의 특정 감지용으로 설계되지 않은 상업용 다기능 장비에서 발생했습니다.

본 연구에서 우리는 전문의가 아니거나 특별한 훈련을 받은 의사가 N20 SEP를 자동으로 기록하고 판독하도록 특별히 설계된 새로 개발된 의료 기기 BraiN20®을 두 명의 시각 장애인 전문 의사의 평가와 비교하여 검증하는 것을 목표로 했습니다.

일차 목표는 BraiN20® 의료 기기의 N20 자동 기록에 대한 최적 또는 우수한 신뢰도를 가진 환자의 비율이 75%보다 높음을 증명하는 것입니다(즉, 단측 95% 신뢰 구간의 하한이 더 높거나 같습니다). BraiN20® 판독 결과를 보지 못한 두 명의 전문 신경생리학자에 의한 분류에 따르면 실제 비율은 87.5%라고 가정합니다.

주요 2차 목표는 AIS 및 전방 LVO 환자에서 AUC가 0.80 이상인 BraiN20® 장치를 통해 기록된 N20 반응의 존재 및 특성을 기반으로 알고리즘의 7일차에 기능적 결과의 예측 능력을 얻는 것입니다. EVT를 겪고 있습니다.

PROMISE20은 혈관내 치료를 받고 있는 AIS 및 LVO 환자 코호트의 1차 평가변수를 맹검 평가하는 전향적, 다기관, 단일군, 관찰 연구입니다.

응급실 입원 시 대혈관 폐색이 의심되는 급성 뇌졸중 환자(급속 동맥 폐색 평가, RACE >4)는 즉시 신경과 전문의의 진료를 받고 신경 영상 평가를 위해 CT/MR실로 이송됩니다. 허혈성 뇌졸중이 확인되고 환자가 정맥(IV) 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA) 또는 테넥테플라제 투여에 적합한 경우, IV 혈전용해제는 지체 없이 투여됩니다. CT 혈관조영술(CTA) 또는 MR 혈관조영술(MRA)을 시행하여 전방 LVO를 확인합니다. 혈청 포도당, 체온 및 혈압은 미국심장협회(AHA)/미국뇌졸중협회(ASA) 지침에 따라 조절됩니다.

ASPECT 점수는 현지 조사관이 CT 또는 DWI에서 측정하지만 현지 프로토콜에 따라 표시된 경우 EVT를 배제하지 않습니다. 관류 CT 또는 MR이 권장되지만 필수는 아닙니다.

환자는 카테터 삽입 및 EVT를 위해 가능한 한 빨리 혈관 슈트로 옮겨집니다. 천자 전에 BraiN20® 전극이 설정되고 NIHSS 점수와 첫 번째 BraiN20® 판독 결과가 CRF에 기록됩니다. 환자 또는 가족으로부터 사전 동의를 얻습니다.

AIS 및 LVO가 CT/CTA 또는 MR/MRA에 의해 확인되고 의사의 기준에 따라 혈관내 치료가 필요한 경우 환자를 연구하게 됩니다. BraiN20® 의료 기기를 사용한 SEP 모니터링은 환자가 혈관실에 머무르는 동안 동맥 천자 이전부터 EVT 종료까지 지속적으로 수행됩니다. 환자의 코호트는 포함 후 최대 90일까지 추적됩니다. 주요 2차 결과 변수는 BraiN20® 기록을 모르는 현지 조사관이 7일째에 결정합니다. 또한 기능적 능력은 현지 맹인 인증 평가자가 실시한 전화 인터뷰를 통해 90일 동안 평가됩니다. 혈관 내 치료를 받고 있는 AIS 및 LVO 환자 코호트의 1차 평가변수에 대한 맹검 평가를 통한 전향적, 다기관, 단일군, 관찰 연구입니다. AIS 및 LVO가 CT/CTA 또는 MR/MRA에 의해 확인되고 의사의 기준에 따라 혈관내 치료가 필요한 경우 환자를 연구하게 됩니다. BraiN20® 의료 기기를 사용한 SEP 모니터링은 환자가 혈관실에 머무르는 동안 동맥 천자 이전부터 EVT 종료까지 지속적으로 수행됩니다. 환자의 코호트는 포함 후 최대 90일까지 추적됩니다. 주요 2차 결과 변수는 BraiN20® 기록을 모르는 현지 조사관이 7일째에 결정합니다. 또한 기능적 능력은 현지 맹인 인증 평가자가 수행한 전화 인터뷰를 통해 90일에 평가됩니다.

SEP 기록은 천자 전 응급실이나 혈관 조영실에서 시작되며 이후 시술 중에 지속적으로 모니터링됩니다. 재관류 후에도 신경학적 손상이 발생할 수 있으므로 SEP 모니터링은 환자가 혈관 조영실에서 급성 뇌졸중 병동 또는 중환자실로 이송될 때까지 연장됩니다. 양쪽 정중 신경의 SEP는 평가를 위해 기록, 전송 및 저장됩니다. BraiN20® 의료 기기는 뇌졸중의 영향을 받은 대뇌 반구에 대해 동측 N20 반응의 존재 및 진폭을 자동으로 판독합니다. BraiN20®은 33초당 하나의 N20 파동을 측정합니다. N20은 예상되는 정상 N20 대기 시간 값(19.5msec)에 대해 대기 시간이 ± 5msec이고 진폭이 0.1μV보다 크며 최소 2회의 연속 기록에서 재현 가능한 음의 피크가 나타나는 것으로 정의됩니다. 목표 변수는 신경생리학적 기록 분야의 두 전문가가 평가한 N20의 BraiN20® 기록의 신뢰성입니다.

레지스트리는 장치 내부에 포함된 SD 메모리 카드에 기록됩니다. 데이터는 매주 SD 카드에서 다운로드되어 신경생리학자에게 전송됩니다. 전문가가 평가한 데이터는 eCRF에 등록됩니다. 신뢰성은 최적(N20 존재 여부에 대한 100% 신뢰도), 양호(N20 진폭 존재 여부에 대한 신뢰도 ≥80%), 낮음(N20 존재 여부에 대한 <80% 신뢰도)으로 분류됩니다. 진폭) 및 아티팩트가 존재하기 때문에 읽을 수 없는 녹음입니다. 최적 또는 양호한 분류는 합의에 따라 고려됩니다. 심사관 간의 기타 분류 차이는 불일치로 간주되어 최악의 분류로 처리됩니다.

1차 환자에 대해 기기 검증을 실시합니다. (최대 6명, 센터별 2명) 장치의 재조정이 필요한 경우 프로토콜(및 연구자 브로셔) 수정안이 규제 당국 및 윤리 위원회에 제출됩니다. 이들 6명의 환자는 통계 분석에 고려되지 않습니다.

SEP 전문 조사관은 모니터링 시간(분당 4개의 잠재적 N20 응답)에 따라 N20 등록의 신뢰성을 평가합니다. 그들은 급성기 동안의 SEP 모니터링 결과, 신경 영상 변수 및 임상 결과에 대해 알지 못합니다. N20 등록은 심사관에게 전자 사례 보고서 양식(eCRF)의 제한된 필드에 저장됩니다.

데이터 수집 방법 데이터 수집은 카탈로니아에서 이미 구현된 현재 레지스트리를 기반으로 수행됩니다. PROMISE20 연구에 필요한 데이터는 현재 병원 내 데이터를 다루는 ICTUS 프로세스 레지스트리의 현지 조사관에 의해 포함되어 있습니다. 이는 Institut Català de la Salut(ICS)에서 의무화한 병원 기반의 카탈로니아 공공 뇌졸중 센터의 모든 뇌졸중 입원 등록입니다. 그러나 PROMISE20 연구는 관심 변수를 사용하여 특정 eCRF를 생성합니다.

연구 기간 동안 PROMISE20에 후보자의 적절하고 연속적인 등록을 관리하기 위해 카탈로니아의 뇌졸중 코드 환자에 대한 전향적, 정부 의무 인구 기반 등록(CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya)과 함께 스크리닝 로그 양식이 사용됩니다.

데이터 모니터링 운영 위원회는 이 연구에 임상 연구 조직(CRO)(Anagram-Esic)을 지정했습니다. 이 임무는 수석 연구자와 운영 위원회 구성원이 완전하고 읽기 쉽고 체계적이며 쉽게 검색할 수 있는 데이터를 유지 관리하도록 지원하는 것입니다. . CRO 직원은 연구가 관련 우수 임상 관리 기준(GCP)을 준수하는지 확인합니다.

조사관의 의무가 이행되었는지 확인하기 위해 조사 기간 동안 정기적인 모니터링 방문이 이루어집니다. PROMISE20 데이터베이스는 전자 기록의 중앙 집중식 모니터링을 위해 CRO에서 기밀로 유지됩니다. 모든 데이터 불일치는 연구 조정 센터가 데이터를 지속적으로 검토하는 동안 질의할 수 있거나 정기적인 모니터링 방문 중에 식별 및 질의할 수 있습니다.

데이터 정확성을 확인하고 문의 사항이 해결되었는지 확인하기 위해 모니터링 방문이 수행됩니다.

통계적 방법

1차 분석 - 1차 평가변수는 BraiN20® 판독 결과를 보지 못한 두 명의 전문의가 분류한 대로 BraiN20® 의료 기기의 N20 자동 기록에 대한 최적 또는 우수한 신뢰성을 가진 환자의 비율을 추정하는 것입니다. 전문 의사의 응답 범주(최적, 양호, 낮음 및 읽을 수 없음)는 빈도와 백분율로 요약됩니다. 또한 최적/양호 조합의 경우 이항 분포에 대한 정규 근사를 기반으로 하는 Wald 점근 신뢰 한계에 따른 단측 95% 신뢰 구간이 추정됩니다.

2차 분석

- 주요 2차 평가변수는 다음과 같은 환자에서 7일차에 기능적 결과의 새로운 바이오마커로서 BraiN20®을 통해 기록된 SEP의 N20 반응의 존재 및 특성을 기반으로 알고리즘의 예후 정확도를 80% 이상 획득하는 것입니다. EVT를 진행 중인 AIS 및 전방 LVO. 예후 정확도는 수신기 작동 특성 곡선(AUC) 아래 영역별 EVT 후 N20 반응에 따른 7일(최적 표준)에서의 기능적 독립성과 95% 신뢰 구간을 통해 평가됩니다. 빈도, 백분율 및 95% 신뢰 구간도 민감도 및 특이성으로서의 테스트의 다른 특성 및 예측 값으로서의 임상 관련성 지표에 대해 추정됩니다. 기기 오작동이나 오용 등의 중대한 문제를 방지하기 위해 최종 샘플의 25%를 대상으로 조기 중간 분석을 수행하는 것이 좋습니다. 양호/최적 평가의 실제 비율을 0.875로 가정하면 65명의 환자가 필요할 것입니다(이 중 17명은 중간에 분석됩니다).

PROMISE20 시험은 BraiN20® 결과에 기초한 구체적인 의사 결정이 없는 관찰 연구이기 때문에 환자에게 어떤 위험이나 이점도 예상되지 않습니다.