Monitorowanie BraiN20® w ostrym udarze mózgu poddawanym trombektomii (PROMISE20)

EVT jest złotym standardem leczenia pacjentów z AIS i LVO (1). Jednak obecnie prawdopodobieństwo ciężkiego uzależnienia funkcjonalnego lub śmierci po 3 miesiącach utrzymuje się na poziomie 14–31%, zgodnie z wynikami pięciu dużych badań klinicznych, które wykazały skuteczność i bezpieczeństwo EVT (2). Aby zapewnić tę terapię większej liczbie pacjentów, należy pokonać dwa podstawowe problemy. Po pierwsze, pacjenci muszą częściej i wcześniej szukać pomocy po wystąpieniu objawów. Po drugie, po wystąpieniu alarmu należy zidentyfikować pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z tego leczenia, i skierować ich do odpowiedniej placówki. Niezaspokojone potrzeby to opracowanie przenośnego, dokładnego i przyjaznego dla użytkownika urządzenia umożliwiającego szybkie określenie w czasie rzeczywistym w trakcie udaru, czy istnieje możliwość uratowania mózgu. Byłoby to szczególnie przydatne na poziomie przedszpitalnym, aby przyspieszyć transport do kompleksowych ośrodków udarowych oraz na angio-roomie w celu monitorowania potencjalnych powikłań EVT.

Biomarkery mogą być przydatne do określenia a priori pacjentów, którzy najprawdopodobniej mogliby odnieść korzyść z leczenia, od tych, u których EVT prawdopodobnie byłaby daremna. Opisano wiele czynników predykcyjnych odpowiedzi klinicznej (3). Zmienne kliniczne obejmują wiek, wyjściową punktację NIHSS, skurczowe ciśnienie krwi i hiperglikemię (3-7). Istotnymi parametrami radiologicznymi są wczesne objawy niedokrwienia w tomografii komputerowej bez kontrastu (NCCT), oceniane w skali ASPECT (3,8), rozszerzenie i lokalizacja skrzepliny9, stan zabezpieczeń w angiografii CT lub/MR(10) oraz parametry perfuzji, takie jak rdzeń zawałowy i objętość półcienia (11). Większość z tych czynników wymaga oceny w ośrodku udarowym i nie jest dostępna na wcześniejszych poziomach opieki, np. w warunkach przedszpitalnych lub w lokalnych szpitalach.

SEP, a w szczególności odpowiedź N20 na stymulację nerwów obwodowych, odzwierciedlają aktywność elektryczną różnych obszarów i dróg układu nerwowego i korelują z perfuzją korową mózgu(12). Rejestracja SEP jest szybką, nieinwazyjną i powtarzalną techniką, którą można wykonać przy łóżku pacjenta i która dostarcza w czasie rzeczywistym danych o stanie funkcjonalnym i perfuzji mózgu, nawet gdy pacjent jest znieczulony lub znajduje się w śpiączce(13).

Badanie PROMISE (Prognostic Accuracy of N20 Somatosensory Potencjał u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym i trombektomią wewnątrznaczyniową) (Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3:e000735) badali obecność i amplitudę odpowiedzi N20 SEP zarejestrowanej przed EVT w półkuli niedokrwiennej u 223 pacjentów z przednim LVO poddawanych EVT. N20 przewidywał niezależność funkcjonalną w 7. dniu z czułością 93% (95% CI, 78-98%) i ujemną wartością predykcyjną 93% (80-98%), która wzrosła do 100% po EVT. Rzeczywiście, jego skuteczność predykcyjna przed leczeniem była lepsza niż w przypadku typowych czynników stosowanych w rutynowej praktyce klinicznej i dodała 0,07 punktu do modelu predykcyjnego łączącego zmienne kliniczne, wynik NIHSS i wynik ASPECT (AUC wynoszące 0,84 w porównaniu z AUC 0,77). Co więcej, N20+ miał wyższą wartość predykcyjną dobrego wyniku niż zmienne zaawansowanego obrazowania zarejestrowane na początku badania, takie jak objętość rdzenia zawału, objętość hipoperfuzji i krążenie oboczne. Podsumowując, odkrycia te wskazują, że N20 może być neurofizjologicznym substytutem mózgu, który można uratować, i podkreślają koncepcję, zgodnie z którą niedokrwiona tkanka mózgowa może pozostać żywotna z punktu widzenia funkcji elektrycznych kory mózgowej. Dlatego monitorowanie N20 SEP jest nowym biomarkerem neurofizjologicznym w ostrym udarze, który może mieć duży wpływ na sposób leczenia pacjentów z udarem na całym świecie.

Głównym ograniczeniem badania PROMISE było to, że rejestracja N20 w angio-roomie była zakłócana przez artefakty elektromagnetyczne, co uniemożliwiało dokonanie zaślepionej prawidłowej oceny SEP u 25% pacjentów. Artefakty te wystąpiły w dostępnym na rynku sprzęcie wielofunkcyjnym, który nie został zaprojektowany do konkretnego wykrywania N20, co pozwoliło uniknąć potencjalnych artefaktów, takich jak ruchy, zakłócenia elektromagnetyczne, hałas itp.

W tym badaniu chcieliśmy zweryfikować nowo opracowane urządzenie medyczne BraiN20®, zaprojektowane specjalnie do automatycznego rejestrowania i odczytu SEP N20 przez lekarzy niespecjalistycznych lub specjalnie przeszkolonych, w porównaniu z oceną dwóch niewidomych lekarzy specjalistów.

Podstawowym celem jest wykazanie, że odsetek pacjentów z optymalną lub dobrą niezawodnością automatycznego rejestrowania N20 przez Urządzenie Medyczne BraiN20® jest większy niż 75% (tj. dolna granica jednostronnego 95% przedziału ufności jest wyższa lub równa do 75%), przyjmując rzeczywistą proporcję równą 87,5%, zgodnie z klasyfikacją przeprowadzoną przez dwóch ekspertów neurofizjologów, którzy nie widzieli wyników odczytu BraiN20®.

Głównym celem drugorzędnym jest uzyskanie zdolności predykcyjnej wyniku funkcjonalnego w 7. dniu algorytmu opartego na obecności i charakterystyce odpowiedzi N20 zarejestrowanej przez urządzenie BraiN20® z AUC równym lub wyższym niż 0,80 u pacjentów z AIS i przednim LVO przechodzi EVT.

PROMISE20 to prospektywne, wieloośrodkowe, jednoramienne badanie obserwacyjne, w którym zaślepiono ocenę pierwszorzędowego punktu końcowego w kohorcie pacjentów z AIS i LVO poddawanych leczeniu wewnątrznaczyniowemu.

Przy przyjęciu na oddział ratunkowy pacjenci ze świeżym udarem mózgu i podejrzeniem niedrożności dużych naczyń (szybka ocena okluzji tętnic, RACE > 4) zostaną natychmiast zbadani przez neurologów i przeniesieni do sali CT/MR w celu oceny neuroobrazowania. Jeżeli udar niedokrwienny zostanie potwierdzony i pacjent kwalifikuje się do dożylnego (IV) tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) lub tenekteplazy, niezwłocznie zostanie wdrożona tromboliza dożylna. W celu potwierdzenia przedniego LVO zostanie wykonana angiografia CT (CTA) lub angiografia MR (MRA). Poziom glukozy w surowicy, temperatura ciała i ciśnienie krwi będą kontrolowane zgodnie z wytycznymi American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

Wynik w skali ASPECT będzie mierzony przez lokalnych badaczy za pomocą CT lub DWI, ale nie wyklucza EVT, jeśli jest to wskazane zgodnie z lokalnymi protokołami. Perfuzyjna CT lub MR jest wskazana, ale nie obowiązkowa.

Pacjent zostanie możliwie najszybciej przeniesiony do kombinezonu angio w celu cewnikowania i EVT. Przed nakłuciem zostaną założone elektrody BraiN20®, a wynik NIHSS i wynik pierwszego odczytu BraiN20® zostaną zapisane w CRF. Od pacjentów lub członków rodziny zostanie uzyskana świadoma zgoda.

Pacjenci zostaną poddani badaniu po potwierdzeniu AIS i LVO za pomocą CT/CTA lub MR/MRA i gdy według kryteriów lekarzy wskazane będzie leczenie wewnątrznaczyniowe. Monitorowanie SEP za pomocą urządzenia medycznego BraiN20® będzie prowadzone w sposób ciągły od momentu nakłucia tętnicy do zakończenia EVT, podczas gdy pacjenci pozostają w angio-roomie. Kohorta pacjentów będzie obserwowana przez 90 dni od włączenia. Główna drugorzędna zmienna wyniku zostanie ustalona w 7. dniu przez lokalnego badacza, który nie zna nagrań BraiN20®. Ponadto zdolność funkcjonalna zostanie oceniona po 90 dniach w drodze wywiadu telefonicznego przeprowadzonego przez lokalnego, niewidomego, certyfikowanego oceniającego. Prospektywne, wieloośrodkowe, jednoramienne badanie obserwacyjne ze ślepą oceną pierwszorzędowego punktu końcowego w kohorcie pacjentów z AIS i LVO poddawanych leczeniu wewnątrznaczyniowemu. Pacjenci zostaną poddani badaniu po potwierdzeniu AIS i LVO za pomocą CT/CTA lub MR/MRA i gdy według kryteriów lekarzy wskazane będzie leczenie wewnątrznaczyniowe. Monitorowanie SEP za pomocą urządzenia medycznego BraiN20® będzie prowadzone w sposób ciągły od momentu nakłucia tętnicy do zakończenia EVT, podczas gdy pacjenci pozostają w angio-roomie. Kohorta pacjentów będzie obserwowana przez 90 dni od włączenia. Główna drugorzędna zmienna wyniku zostanie ustalona w 7. dniu przez lokalnego badacza, który nie zna nagrań BraiN20®. Ponadto zdolność funkcjonalna zostanie oceniona w godzinie 90 w drodze wywiadu telefonicznego przeprowadzonego przez lokalnego, niewidomego, certyfikowanego oceniającego.

Rejestracja SEP rozpocznie się na izbie przyjęć lub w sali angiograficznej przed nakłuciem, a następnie będzie monitorowana w sposób ciągły podczas zabiegu. Ze względu na możliwość wystąpienia uszkodzeń neurologicznych także po reperfuzji, monitorowanie SEP zostanie przedłużone do czasu przeniesienia pacjenta z pracowni angiografii na oddział ostrego udaru mózgu lub oddział intensywnej terapii. SEP obu nerwów pośrodkowych zostanie zarejestrowany, przesłany i zapisany do oceny. Urządzenie medyczne BraiN20® zapewnia automatyczny odczyt obecności i amplitudy odpowiedzi N20 po tej samej stronie w stosunku do półkuli mózgu dotkniętej udarem. BraiN20® mierzy jedną falę N20 na 33 sekundy. N20 definiuje się jako pojawienie się ujemnego piku z opóźnieniem ± 5 ms w stosunku do oczekiwanej normalnej wartości opóźnienia N20 (19,5 ms), amplitudą większą niż 0,1 mikroV i powtarzalnym przez co najmniej 2 kolejne rejestracje. Zmienną docelową jest wiarygodność rejestracji N20 BraiN20® oceniana przez dwóch ekspertów w dziedzinie rejestracji neurofizjologicznych.

Rejestry będą zapisywane na karcie pamięci SD znajdującej się w urządzeniu. Dane będą pobierane z karty SD co tydzień i przesyłane do neurofizjologa. Dane ocenione przez ekspertów zostaną zarejestrowane w eCRF. Niezawodność zostanie sklasyfikowana jako optymalna (100% pewności w obecności lub braku N20), dobra (≥80% pewności w obecności lub braku amplitudy N20), niska (<80% pewności w obecności lub braku N20 amplituda) i zapis nieczytelny ze względu na obecność artefaktów. Klasyfikacja optymalna lub dobra zostanie rozpatrzona w porozumieniu. Inne różnice w klasyfikacji pomiędzy egzaminatorami będą uznawane za nieporozumienia i traktowane jako najgorsza klasyfikacja.

Walidacja urządzenia zostanie przeprowadzona u pierwszych pacjentów (u maksymalnie 6 pacjentów, po 2 pacjentów w każdym ośrodku). Jeśli wymagane są ponowne regulacje urządzenia, poprawka do protokołu (i broszury badacza) zostanie przedłożona organowi regulacyjnemu i komisji etyki. Tych 6 pacjentów nie będzie branych pod uwagę w analizie statystycznej.

Eksperci SEP ocenią wiarygodność rejestracji N20 w czasie monitorowania (cztery potencjalne odpowiedzi N20 na minutę). Będą ślepi na wyniki monitorowania SEP w ostrej fazie, zmienne neuroobrazowe i wynik kliniczny. Rejestracja N20 będzie przechowywana w zastrzeżonym polu elektronicznego formularza raportu przypadku (eCRF) dla tych egzaminatorów.

METODY ZBIERANIA DANYCH Gromadzenie danych będzie odbywać się w oparciu o aktualne rejestry już wdrożone w Katalonii. Dane wymagane do badania PROMISE20 są obecnie włączane przez lokalnych badaczy do rejestru procesów ICTUS, który obejmuje dane szpitalne. Jest to prowadzony na zlecenie Institut Català de la Salut (ICS) szpitalny rejestr wszystkich przyjęć z powodu udaru w publicznych ośrodkach udarowych w Katalonii. Jednakże badanie PROMISE20 wygeneruje konkretny eCRF z interesującymi zmiennymi.

Formularz dziennika badań przesiewowych wraz z prospektywnym, zleconym przez rząd, populacyjnym rejestrem pacjentów z kodem udaru w Katalonii (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) zostanie wykorzystany do kontrolowania odpowiedniego, kolejnego włączania kandydatów do PROMISE20 w okresie badania.

MONITOROWANIE DANYCH Komitet Sterujący przydzielił do tego badania organizację zajmującą się badaniami klinicznymi (CRO) (Anagram-Esic), której obowiązkiem jest pomaganie głównemu badaczowi i członkom Komitetu Sterującego w utrzymaniu kompletnych, czytelnych, dobrze zorganizowanych i łatwych do odzyskania danych . Personel CRO zadba o to, aby badanie było zgodne z odpowiednimi Dobrymi Praktykami Klinicznym (GCP).

W trakcie dochodzenia przeprowadzane będą okresowe wizyty monitorujące, aby upewnić się, że osoba prowadząca dochodzenie wypełnia obowiązki. Baza danych PROMISE20 będzie przechowywana w CRO w sposób poufny w celu scentralizowanego monitorowania zapisów elektronicznych. Wszelkie rozbieżności w danych można sprawdzić podczas bieżącego przeglądu danych przez Centrum Koordynacji Badania lub można je zidentyfikować i zapytać podczas rutynowych wizyt monitorujących.

Zostaną przeprowadzone wizyty monitorujące w celu sprawdzenia dokładności danych i zapewnienia rozwiązania zapytań.

METODY STATYSTYCZNE

Podstawowe analizy — głównym punktem końcowym jest oszacowanie odsetka pacjentów z optymalną lub dobrą wiarygodnością automatycznego rejestrowania N20 przez urządzenie medyczne BraiN20® zgodnie z klasyfikacją dokonaną przez dwóch lekarzy-ekspertów, którzy nie mają dostępu do wyników odczytu BraiN20®. Kategorie odpowiedzi lekarzy specjalistów (optymalna, dobra, niska i nieczytelna) zostaną podsumowane według częstotliwości i wartości procentowych. Dodatkowo dla kombinacji optymalna/dobra zostanie oszacowany jednostronny 95% przedział ufności zgodnie z asymptotycznymi granicami ufności Walda w oparciu o przybliżenie normalne rozkładu dwumianowego.

Analizy wtórne

- Głównym drugorzędowym punktem końcowym jest uzyskanie dokładności prognostycznej algorytmu opartego na obecności i charakterystyce odpowiedzi N20 SEP zarejestrowanej za pomocą BraiN20® równej lub wyższej niż 80% jako nowy biomarker wyniku funkcjonalnego w 7. dniu u pacjentów z AIS i przedni LVO poddawane EVT. Dokładność prognostyczna zostanie oceniona na podstawie niezależności funkcjonalnej po 7 dniach (złoty standard) zgodnie z odpowiedzią N20 po EVT na podstawie obszaru pod krzywą charakterystyki działania odbiornika (AUC) i 95% przedziału ufności. Częstotliwości, wartości procentowe i 95% przedziałów ufności zostaną również oszacowane dla innych cech testu, takich jak czułość i swoistość, oraz wskaźników o znaczeniu klinicznym, jako wartości predykcyjne. Aby uniknąć poważnych problemów związanych z nieprawidłowym działaniem urządzenia lub jego niewłaściwym użytkowaniem, zaleca się wczesną analizę pośrednią na 25% próbki końcowej. Jeśli przyjmiemy, że realny odsetek ocen dobrych/optymalnych wynosi 0,875, potrzebnych będzie 65 pacjentów (w międzyczasie 17 z nich zostanie poddanych analizie).

W badaniu PROMISE20 nie przewiduje się żadnego ryzyka ani korzyści dla pacjentów, ponieważ jest to badanie obserwacyjne, w którym nie podejmuje się żadnych konkretnych decyzji na podstawie wyników BraiN20®.