ユーイング肉腫および骨肉腫におけるイホスファミドとのカボザンチニブ

包含基準:

1. ユーイング肉腫（ユーイング様肉腫を含む）または骨肉腫の組織学的診断。 現在の再発/進行からの生検が非常に好ましいが、研究主任者または指名者の承認があれば、以前の再発/進行または最初の診断からの組織も受け入れられます。
2. 従来の化学療法を含む事前の初期治療後に疾患が進行または再発した。 従来の細胞傷害性骨髄抑制全身療法を最大 2 ラインまで受けることは認められます。
3. 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST v1.1）に従って、登録後21日以内に測定可能な疾患。

4. コホートごとの年齢は次のパラメータ内です。

   1. 第I相用量決定コホート:登録時の年齢は12～40歳。
   2. 第I相用量確認コホート：登録時の年齢は5歳以上12歳未満。
5. 体表面積 (BSA): > 0.35 m2。
6. パフォーマンスステータス: Lansky play (< 16 歳) または Karnofsky (> 16 歳) ≥ 50、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) カテゴリ < 2 に相当。
7. 以前の毒性: 有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 (v5.0) に従い、有害事象 (AE) が臨床的に重大でない場合を除き、すべての急性毒性からベースラインまたはグレード < 1 まで回復すること。 脱毛症）または支持療法で管理されている（つまり、 吐き気/嘔吐、甲状腺機能低下症)。
8. 錠剤を丸ごと飲み込むことができます。

9. 造血機能:

   1. 絶対好中球数 > 1,000/uL (下記の時間枠内で造血増殖因子なし)。
   2. ヘモグロビン > 8 g/dL (過去 7 日間に輸血なし)。
   3. 血小板 > 100,000/uL (過去 7 日間に輸血なし)。

10. 腎機能:

    1. 正常な腎機能は、次の手段のいずれかによって判定されます（他の手段が正常範囲外であっても）。 1）血清クレアチニンが年齢の正常値の上限（ULN）の 1.5 倍未満。 2) シスタチン C が正常範囲内である。 3) 核医学糸球体濾過率 (GFR) が正常範囲内、または 4) 計算上のクレアチニンクリアランスが > 70 mL/min/1.73 m2 (≧1.17mL/秒)
    2. 尿タンパク質/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)、または 24 時間尿タンパク質 ≤ 1 g。

11. 肝機能:

    1. 総ビリルビン < 1.5 x ULN (ギルバート病の対象の場合 < 3.0 x ULN)。
    2. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 3 x ULN (骨転移が証明されている場合は、ALP ≤ 5 x ULN が許可されます)。 この研究の目的では、ALT の ULN は 45 IU/L と定義されます。
    3. 血清アルブミン > 2.8 g/dL。
    4. プロトロンビン時間 (PT) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) < 1.3 x ULN。

13) 性的に活動的な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、医学的に認められた避妊方法（すなわち、 男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを備えた隔膜を含むバリア方法）を、研究期間中および研究治療の最後の投与後4か月間実施しました。

14) 妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 女性被験者は、以下の基準のいずれかが満たされない限り、妊娠の可能性があるとみなされます。

1. タナー病期分類による思春期前。タナー期 1 または 2 として定義されます。
2. 文書化された永久滅菌（すなわち、 子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術）。 永久的な不妊手術または閉経後の状態の文書化には、研究施設ごとの医療記録のレビュー、健康診断、または病歴面接が含まれる場合があります。

除外基準:

1. 主要な血管に浸潤している腫瘍、または気管内腫瘍または気管支内腫瘍の X 線写真による証拠。
2. 食道、胃、小腸または大腸、直腸、肛門などの消化管に腫瘍が浸潤していることを示す X 線写真。
3. 既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患がある場合は、放射線療法または手術（放射線手術を含む）で適切に治療され、放射線療法または大規模な手術後、登録前に少なくとも4週間安定している場合を除きます（すなわち、 脳転移の除去または生検）。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、登録時にコルチコステロイド治療を受けていなければなりません。
4. いずれかの時点でカボザンチニブまたは高用量イホスファミド（> 10 g/m2/サイクル）による治療歴がある。 他のマルチチロシンキナーゼ阻害剤の事前使用は許可されます。
5. -登録前に薬物の5半減期または14日のいずれか短い方以内に小分子阻害剤による治療を受けている。
6. -登録前14日以内に骨髄抑制化学療法を受けている。
7. -登録前42日以内の自家骨髄移植（auto-BMT）。
8. 登録前21日以内のキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）を含む免疫療法。
9. 登録前14日以内のスモールポート放射線療法。 大量の骨髄放射線照射（つまり、 > 骨盤の50%）または登録前4週間以内の頭蓋脊椎放射線照射。 以前の放射線療法による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は、これらの合併症が解決するまでカボザンチニブで治療すべきではありません。
10. 大手術（つまり、 腹部手術。上記の頭蓋内手術を除く）登録前 14 日以内。 -登録前10日以内の軽度の手術（メディポートまたはトンネル型カテーテルの留置を含む。腫瘍サンプリングのための針生検または末梢に挿入された中心カテーテルの留置を除く）。 被験者は登録前に、大手術または軽度の手術による完全な創傷治癒を記録していなければなりません。
11. 登録前7日以内（短時間作用型成長因子の場合）または14日以内（長時間作用型成長因子の場合）の造血成長因子。
12. -治験治療製剤の成分に対する以前にアレルギーまたは過敏症が確認された。 セクション9.1.4の表10を参照してください。 カボザンチニブの成分について。
13. -抗腫瘍剤に関連する、グレード>3の非感染性膀胱炎として定義される、臨床的に重大な出血性膀胱炎の病歴。
14. 強力な CYP3A4 誘導剤または阻害剤である薬剤、または QTc 延長を引き起こすことが明らかに知られている薬剤。

15. クマリン剤による抗凝固療法の併用（すなわち、 ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（すなわち、 ダビガトラン）、特定の直接第 Xa 因子阻害剤（ベトリキサバン）、または血小板阻害剤（すなわち、 クロピドグレル）。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

    1. 心臓保護のための低用量アスピリン (現地の該当するガイドラインによる) および低用量の低分子量ヘパリン (LMWH) の予防的使用。
    2. 既知の脳転移がなく、抗凝固療法による臨床的に重大な出血性合併症がなく、登録前少なくとも1週間安定用量の抗凝固剤を投与されている被験者に対する治療用量のLMWHおよび特定の直接因子Xa阻害剤（リバーロキサバン、エドキサバン、アピキサバン）腫瘍。

16. 以下を含む心血管疾患:

    1. クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会のグレード）。
    2. 先天性QT延長症候群、臨床的に重大な不整脈、または登録前14日以内の修正QT延長（QTc）。
    3. コントロールされていない高血圧。最適な降圧治療にもかかわらず、小児の場合は年齢、身長、性別の血圧が 95 パーセンタイルを超え、成人の場合は 140/90 mmHg を超える持続的な血圧として定義されます。
    4. -登録前6か月以内の脳卒中、一過性虚血発作（TIA）、心筋梗塞（MI）、不安定狭心症、またはその他の虚血性または血栓塞栓性イベント（中心線に関連するイベントを除く）。

17. 胃腸疾患には次のようなものがあります。

    1. 活動性の消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎、虫垂炎、または急性膵炎。
    2. 膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞。
    3. 登録前6か月以内の腹腔内膿瘍。 腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを登録前に確認する必要があります。
    4. 穿孔、瘻孔形成の高いリスク、またはカボザンチニブの吸収低下の可能性に関連するその他の状態（消化管への腫瘍の浸潤や以前の放射線療法による進行中の内臓合併症など）。

18. 以下を含む出血状態:

    1. 臨床的に重大な血尿、吐血、小さじ0.5mlを超える赤い血の喀血、またはその他の重大な出血の病歴（すなわち、 肺出血）登録前12週間以内。
    2. 急性頭蓋内出血の X 線写真による証拠。 臨床症状がなければ、脳のベースライン CT/MRI を取得する必要はありません。
19. -登録時に他の活動性の悪性腫瘍、または登録前3年以内に別の悪性腫瘍と診断された場合で、積極的な治療が必要な場合（基底細胞または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌、癌など、明らかに治癒した局所治癒可能な癌を除く）前立腺、子宮頸部、または乳房の現場で。

20. 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重大な疾患には、以下が含まれます。

    1. 空洞性肺病変。
    2. 重篤な治癒しない創傷/潰瘍/骨折。
    3. 未代償性/症候性甲状腺機能低下症。
    4. 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)。
    5. 固形臓器移植のレシピエント、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性、およびその他の治療に関連しない免疫不全。
    6. 重度または制御不能な感染症または全身疾患。
    7. 不適切な電解質バランス。血清カリウム、カルシウム、マグネシウム、リンの異常なレベルとして定義され、臨床的に重大な症状、酸塩基障害、または ECG の変化を引き起こします。
21. 現在妊娠中または授乳中の女性。