Кабозантиниб с ифосфамидом при саркоме Юинга и остеосаркоме

Критерии включения:

1. Гистологический диагноз: саркома Юинга (включая саркому Юинга) или остеосаркома. Биопсия в результате текущего рецидива/прогрессирования является весьма предпочтительной, однако допускается брать ткань от предыдущего рецидива/прогрессирования или первоначального диагноза с одобрения главного исследователя или уполномоченного лица.
2. Заболевание, которое прогрессировало или рецидивировало после первоначальной терапии, которая должна была включать традиционную химиотерапию. Допускается максимум 2 предшествующие линии традиционной цитотоксической миелосупрессивной системной терапии.
3. Измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1) в течение 21 дня с момента регистрации.

4. Возраст в пределах следующих параметров по когортам:

   1. Когорта I фазы определения дозы: возраст от 12 до 40 лет на момент включения.
   2. Когорта I фазы подтверждения дозы: возраст от 5 до <12 лет на момент включения.
5. Площадь поверхности тела (ППТ): > 0,35 м2.
6. Статус работоспособности: игра Лански (<16 лет) или Карновского (> 16 лет) ≥ 50, что соответствует категории Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2.
7. Предшествующая токсичность: восстановление до исходного уровня или степени < 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 (v5.0) от всех видов острой токсичности, за исключением случаев, когда нежелательные явления (AE) являются клинически незначимыми (т.е. алопеция) или контролироваться поддерживающим лечением (т.е. тошнота/рвота, гипотиреоз).
8. Возможность глотать таблетки целиком.

9. Кроветворная функция:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мкл (без гемопоэтического фактора роста в течение периода времени, указанного ниже).
   2. Гемоглобин > 8 г/дл (без переливания за последние 7 дней).
   3. Тромбоциты > 100 000/мкл (без переливания за последние 7 дней).

10. Почечная функция:

    1. Нормальная функция почек определяется одним из следующих методов (даже если другие находятся за пределами нормального диапазона): 1) креатинин сыворотки < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для данного возраста; 2) цистатин С в пределах нормы; 3) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при ядерной медицине в пределах нормы или 4) расчетный клиренс креатинина > 70 мл/мин/1,73 м2 (≥ 1,17 мл/сек)
    2. Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) < 1 мг/мг (< 113,2 мг/ммоль) или белок в суточной моче < 1 г.

11. Печеночная функция:

    1. Общий билирубин < 1,5 x ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера < 3,0 x ВГН).
    2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x ВГН (ЩФ ≤ 5 x ВГН допускается при подтвержденных метастазах в костях). Для целей данного исследования ВГН АЛТ определена как 45 МЕ/л.
    3. Сывороточный альбумин > 2,8 г/дл.
    4. Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,3 x ВГН.

13) Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать одобренные с медицинской точки зрения методы контрацепции (т.е. барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в течение исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

14) Женщины детородного возраста не должны быть беременными на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются имеющими детородный потенциал, если не соблюден один из следующих критериев:

1. Препубертатный период по стадии Таннера, определяемый как стадия 1 или 2 по Таннеру.
2. Документированная постоянная стерилизация (т.е. гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия). Документирование статуса постоянной стерилизации или постменопаузы может включать изучение медицинских записей, медицинские осмотры или собеседование по истории болезни в исследовательском центре.

Критерий исключения:

1. Рентгенологические признаки опухоли, прорастающей основные кровеносные сосуды, эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли.
2. Рентгенологические признаки поражения опухоли желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход.
3. Известные метастазы в головной мозг или краниально-эпидуральное заболевание, если они не получили адекватного лечения лучевой терапией или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и не стабилизировались в течение как минимум 4 недель до включения в исследование после лучевой терапии или серьезного хирургического вмешательства (т. е. удаление или биопсия метастазов в мозг). Субъекты, отвечающие критериям участия, на момент включения должны иметь бессимптомную неврологическую симптоматику и не лечиться кортикостероидами.
4. Предыдущая терапия кабозантинибом или высокими дозами ифосфамида (> 10 г/м2/цикл) в любой момент. Допускается предварительное применение других ингибиторов мультитирозинкиназ.
5. Любая терапия низкомолекулярными ингибиторами в течение 5 периодов полувыведения препарата или 14 дней, в зависимости от того, что короче, до включения в исследование.
6. Миелосупрессивная химиотерапия в течение 14 дней до включения в исследование.
7. Аутологичная трансплантация костного мозга (ауто-ТКМ) в течение 42 дней до включения в исследование.
8. Иммунотерапия, включая Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR-T), в течение 21 дня до включения в исследование.
9. Лучевая терапия с малым портом в течение 14 дней до включения в исследование. Значительное облучение костного мозга (т.е. > 50% таза) или краниоспинальная лучевая терапия в течение 4 недель до включения в исследование. Субъектам с какими-либо клинически значимыми осложнениями, возникшими в результате предшествующей лучевой терапии, не следует назначать кабозантиниб до тех пор, пока эти осложнения не исчезнут.
10. Крупное хирургическое вмешательство (т. абдоминальная хирургия; за исключением внутричерепной хирургии, как указано выше) в течение 14 дней до включения в исследование. Небольшие хирургические операции (включая установку медипорта или туннельного катетера; за исключением игольной биопсии для отбора проб опухоли или установки периферически введенного центрального катетера) в течение 10 дней до включения в исследование. Перед включением в исследование субъекты должны были документально подтвердить полное заживление ран после обширной или небольшой операции.
11. Гематопоэтические факторы роста в течение 7 дней (для фактора роста короткого действия) или 14 дней (для фактора роста длительного действия) до включения в исследование.
12. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата. См. Таблицу 10 в разделе 9.1.4. для компонентов кабозантиниба.
13. В анамнезе клинически значимый геморрагический цистит, определяемый как неинфекционный цистит >3 степени, связанный с применением противоопухолевых препаратов.
14. Любые лекарства, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, или лекарства, которые определенно вызывают удлинение интервала QTc.

15. Сопутствующая антикоагулянтная терапия кумариновыми препаратами (т.е. варфарин), прямые ингибиторы тромбина (т.е. дабигатран), некоторые прямые ингибиторы фактора Ха (бетриксабан) или ингибиторы тромбоцитов (т.е. клопидогрель). Разрешенными антикоагулянтами являются следующие:

    1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с местными применимыми рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
    2. Терапевтические дозы НМГ и некоторых прямых ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, эдоксабан, апиксабан) у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые принимают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до включения в исследование, без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагулянтов или опухоль.

16. Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

    1. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
    2. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, клинически значимая сердечная аритмия или удлиненный корригированный интервал QT (QTc) в течение 14 дней до включения в исследование.
    3. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление > 95-го процентиля для возраста, роста и пола у детей и > 140/90 мм рт. ст. у взрослых, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    4. Инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия или другое ишемическое или тромбоэмболическое событие (за исключением тех, которые связаны с центральной линией) в течение 6 месяцев до включения в исследование.

17. Желудочно-кишечные заболевания, в том числе:

    1. Активная язвенная болезнь, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит, аппендицит или острый панкреатит.
    2. Острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выходного отдела желудка.
    3. Внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до включения в исследование. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до включения в исследование.
    4. Любое другое состояние, связанное с высоким риском перфорации, образования свищей или возможностью снижения абсорбции кабозантиниба, например, опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, и продолжающиеся висцеральные осложнения от предшествующей лучевой терапии.

18. Условия кровотечения, в том числе:

    1. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье объемом > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другие случаи значительного кровотечения в анамнезе (т. легочное кровотечение) в течение 12 недель до включения в исследование.
    2. Рентгенологические признаки острого внутричерепного кровоизлияния. При отсутствии клинических симптомов нет необходимости проводить исходную КТ/МРТ головного мозга.
19. Любое другое активное злокачественное новообразование на момент регистрации или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до регистрации, требующее активного лечения, за исключением местно излечимых видов рака, которые явно излечены, таких как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома. in situ простаты, шейки матки или молочной железы.

20. Другие клинически значимые расстройства, которые могут препятствовать безопасному участию в исследовании, в том числе:

    1. Кавитационное поражение легких.
    2. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    3. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    4. Нарушение функции печени от умеренной до тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью).
    5. Реципиент трансплантата паренхиматозных органов, известная серопозитивность к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и другие иммунодефициты, не связанные с лечением.
    6. Тяжелая или неконтролируемая инфекция или системное заболевание.
    7. Неадекватный электролитный баланс, определяемый как аномальные уровни калия, кальция, магния и фосфора в сыворотке крови и вызывающий клинически значимые симптомы, кислотно-щелочные нарушения или изменения ЭКГ.
21. Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью.