Cabozantinibe com ifosfamida no sarcoma de Ewing e osteossarcoma

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico de sarcoma de Ewing (incluindo sarcoma tipo Ewing) ou osteossarcoma. A biópsia de recidiva/progressão atual é altamente preferida, embora aceite tecido de recidiva/progressão anterior ou diagnóstico inicial com aprovação do investigador principal do estudo ou pessoa designada.
2. Doença que progrediu ou teve recaída após terapia inicial inicial, que deve ter incluído quimioterapia tradicional. São permitidas no máximo 2 linhas anteriores de terapia sistêmica mielossupressora citotóxica tradicional.
3. Doença mensurável, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), no prazo de 21 dias após a inscrição.

4. Idade, dentro dos seguintes parâmetros por coorte:

   1. Coorte de fase I para determinação da dose: idade de 12 a 40 anos no momento da inscrição.
   2. Coorte de confirmação de dose de fase I: idade de 5 a <12 anos no momento da inscrição.
5. Área de superfície corporal (SC): > 0,35 m2.
6. Status de desempenho: Lansky play (< 16 anos de idade) ou Karnofsky (> 16 anos de idade) de ≥ 50, correspondendo às categorias do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
7. Toxicidade prévia: recuperação para o valor basal ou grau < 1, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 (v5.0), de todas as toxicidades agudas, a menos que os eventos adversos (EA) sejam clinicamente não significativos (ou seja, alopecia) ou controlada com cuidados de suporte (ou seja, náuseas/vômitos, hipotireoidismo).
8. Capaz de engolir comprimidos inteiros.

9. Função hematopoiética:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/uL (sem fator de crescimento hematopoiético dentro do período indicado abaixo).
   2. Hemoglobina > 8 g/dL (sem transfusão nos últimos 7 dias).
   3. Plaquetas > 100.000/uL (sem transfusão nos últimos 7 dias).

10. Função renal:

    1. Função renal normal determinada por um dos seguintes meios (mesmo que outros estejam fora da faixa normal): 1) creatinina sérica <1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade; 2) cistatina C dentro dos limites da normalidade; 3) taxa de filtração glomerular (TFG) de medicina nuclear dentro dos limites normais ou 4) depuração de creatinina calculada > 70 mL/min/1,73 m2 (≥ 1,17mL/seg)
    2. Proporção proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g.

11. Função hepática:

    1. Bilirrubina total <1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert <3,0 x LSN).
    2. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN é permitido com metástases ósseas documentadas). Para os fins deste estudo, o LSN para ALT é definido como 45 UI/L.
    3. Albumina sérica > 2,8 g/dL.
    4. Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN.

13) Indivíduos sexualmente ativos e férteis e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos clinicamente aceitos (ou seja, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.

14) Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas no momento da triagem. As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido:

1. Pré-púbere por estágio de Tanner, definido como estágio de Tanner 1 ou 2.
2. Esterilização permanente documentada (ou seja, histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral). A documentação de esterilização permanente ou estado de pós-menopausa pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo.

Critério de exclusão:

1. Evidência radiográfica de tumor invadindo grandes vasos sanguíneos ou tumor endotraqueal ou endobrônquico.
2. Evidência radiográfica de tumor invadindo o trato gastrointestinal, incluindo esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus.
3. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​durante pelo menos 4 semanas antes da inscrição após radioterapia ou cirurgia de grande porte (ou seja, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da inscrição.
4. Terapia prévia com cabozantinibe ou ifosfamida em altas doses (> 10 g/m2/ciclo) em qualquer momento. O uso prévio de outros inibidores multitirosina quinase é permitido.
5. Qualquer terapia com inibidor de moléculas pequenas dentro de 5 meias-vidas do medicamento ou 14 dias, o que for mais curto, antes da inscrição.
6. Quimioterapia mielossupressora 14 dias antes da inscrição.
7. Transplante autólogo de medula óssea (auto-TMO) dentro de 42 dias antes da inscrição.
8. Imunoterapia, incluindo células T receptoras de antígeno quimérico (CAR-T), dentro de 21 dias antes da inscrição.
9. Radioterapia de pequenas portas 14 dias antes da inscrição. Radiação substancial da medula óssea (ou seja, > 50% da pelve) ou radiação cranioespinhal nas 4 semanas anteriores à inscrição. Indivíduos com quaisquer complicações clinicamente relevantes decorrentes de radioterapia anterior não devem ser tratados com cabozantinibe até que essas complicações sejam resolvidas.
10. Cirurgia de grande porte (ou seja, Cirurgia abdominal; excluindo cirurgia intracraniana conforme observado acima) dentro de 14 dias antes da inscrição. Cirurgias menores (incluindo mediport ou colocação de cateter tunelizado; excluindo biópsia por agulha para amostragem de tumor ou colocação de cateter central inserido perifericamente) dentro de 10 dias antes da inscrição. Os participantes devem ter documentado a cicatrização completa de feridas de cirurgia de grande porte ou pequena cirurgia antes da inscrição.
11. Fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 7 dias (para fator de crescimento de ação curta) ou 14 dias (para fator de crescimento de ação prolongada) antes da inscrição.
12. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo. Consulte a Tabela 10 na Seção 9.1.4 para componentes do cabozantinibe.
13. História de cistite hemorrágica clinicamente significativa, definida como cistite não infecciosa grau > 3, associada a agentes antineoplásicos.
14. Quaisquer medicamentos que sejam fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 ou medicamentos definitivamente conhecidos por causar prolongamento do intervalo QTc.

15. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (ou seja, varfarina), inibidores diretos da trombina (ou seja, dabigatrana), certos inibidores diretos do fator Xa (betrixabana) ou inibidores plaquetários (ou seja, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

    1. Uso profilático de aspirina em baixas doses para proteção cardiovascular (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixas doses.
    2. Doses terapêuticas de HBPM e certos inibidores diretos do fator Xa (rivaroxabana, edoxabana, apixabana) em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da inscrição, sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.

16. Doenças cardiovasculares, incluindo:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV (classificação da New York Heart Association).
    2. Síndrome do QT prolongado congênito, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou QT corrigido prolongado (QTc) dentro de 14 dias antes da inscrição.
    3. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sustentada > percentil 95 para idade, altura e sexo para indivíduos pediátricos e > 140/90 mmHg para indivíduos adultos, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
    4. Acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM), angina de peito instável ou outro evento isquêmico ou tromboembólico (excluindo aqueles associados a um cateter central) dentro de 6 meses antes da inscrição.

17. Doença gastrointestinal, incluindo:

    1. Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa), diverticulite, colecistite, colangite sintomática, apendicite ou pancreatite aguda.
    2. Obstrução aguda do ducto pancreático ou do ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
    3. Abscesso intra-abdominal 6 meses antes da inscrição. A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da inscrição.
    4. Qualquer outra condição associada a um alto risco de perfuração, formação de fístula ou potencial para diminuição da absorção de cabozantinibe, como tumores que invadem o trato gastrointestinal e complicações viscerais contínuas de radioterapia anterior.

18. Condições de sangramento, incluindo:

    1. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (ou seja, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da inscrição.
    2. Evidência radiográfica de hemorragia intracraniana aguda. Na ausência de sintomas clínicos, não é necessário obter uma TC/RM cerebral basal.
19. Qualquer outra doença maligna ativa no momento da inscrição ou diagnóstico de outra doença maligna nos 3 anos anteriores à inscrição que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que tenham sido aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.

20. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo, incluindo:

    1. Lesão pulmonar cavitante.
    2. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    3. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    4. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
    5. Destinatário de transplante de órgão sólido, soropositividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e outras imunodeficiências não relacionadas ao tratamento.
    6. Infecção grave ou não controlada ou doença sistêmica.
    7. Equilíbrio eletrolítico inadequado, definido como níveis séricos anormais de potássio, cálcio, magnésio e fósforo e causando sintomas clinicamente significativos, distúrbios ácido-básicos ou alterações no ECG.
21. Mulheres que estão grávidas ou amamentando.