Cabozantinib mit Ifosfamid bei Ewing-Sarkom und Osteosarkom

Einschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose eines Ewing-Sarkoms (einschließlich Ewing-ähnliches Sarkom) oder Osteosarkom. Eine Biopsie aus einem aktuellen Rückfall/einer aktuellen Progression wird sehr bevorzugt, es werden jedoch auch Gewebe aus einem früheren Rückfall/einer früheren Progression oder einer Erstdiagnose mit Genehmigung des Studienleiters oder Beauftragten akzeptiert.
2. Krankheit, die nach einer anfänglichen Therapie, zu der auch eine traditionelle Chemotherapie gehört haben muss, fortgeschritten ist oder einen Rückfall erlitten hat. Es sind maximal 2 vorherige Linien einer traditionellen zytotoxischen myelosuppressiven systemischen Therapie zulässig.
3. Messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) innerhalb von 21 Tagen nach der Einschreibung.

4. Alter, innerhalb der folgenden Parameter nach Kohorte:

   1. Dosisfindungskohorte der Phase I: Alter 12 bis 40 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
   2. Dosisbestätigungskohorte der Phase I: Alter 5 bis < 12 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
5. Körperoberfläche (KOF): > 0,35 m2.
6. Leistungsstatus: Lansky-Spiel (< 16 Jahre) oder Karnofsky (> 16 Jahre) von ≥ 50, entsprechend den Kategorien < 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Vorherige Toxizität: Erholung auf den Ausgangswert oder Grad < 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (v5.0) von allen akuten Toxizitäten, es sei denn, unerwünschte Ereignisse (UE) sind klinisch nicht signifikant (d. h. Alopezie) oder durch unterstützende Maßnahmen kontrolliert werden (d. h. Übelkeit/Erbrechen, Hypothyreose).
8. Kann Tabletten im Ganzen schlucken.

9. Hämatopoetische Funktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/ul (ohne hämatopoetischen Wachstumsfaktor innerhalb des unten angegebenen Zeitrahmens).
   2. Hämoglobin > 8 g/dl (ohne Transfusion in den letzten 7 Tagen).
   3. Blutplättchen > 100.000/ul (ohne Transfusion in den letzten 7 Tagen).

10. Nierenfunktion:

    1. Normale Nierenfunktion, bestimmt durch eine der folgenden Methoden (auch wenn andere außerhalb des normalen Bereichs liegen): 1) Serumkreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter; 2) Cystatin C innerhalb normaler Grenzen; 3) nuklearmedizinische glomeruläre Filtrationsrate (GFR) innerhalb normaler Grenzen oder 4) berechnete Kreatinin-Clearance von > 70 ml/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/s)
    2. Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder 24-Stunden-Urinprotein ≤ 1 g.

11. Leberfunktion:

    1. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (für Patienten mit Morbus Gilbert < 3,0 x ULN).
    2. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN ist bei dokumentierten Knochenmetastasen zulässig). Für den Zweck dieser Studie wird der ULN für ALT als 45 IU/L definiert.
    3. Serumalbumin > 2,8 g/dl.
    4. Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN.

13) Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen der Anwendung medizinisch anerkannter Verhütungsmethoden zustimmen (d. h. Barrieremethoden, einschließlich Kondom für den Mann, Kondom für die Frau oder Diaphragma mit Spermizidgel) im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

14) Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen zum Zeitpunkt des Screenings nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, sofern nicht eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Präpubertär nach Tanner-Stadium, definiert als Tanner-Stadium 1 oder 2.
2. Dokumentierte dauerhafte Sterilisation (d. h. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie). Die Dokumentation der dauerhaften Sterilisation oder des postmenopausalen Status kann die Durchsicht von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Anamnesegesprächen je Studienzentrum umfassen.

Ausschlusskriterien:

1. Röntgenologischer Nachweis eines Tumors, der in große Blutgefäße eindringt, oder eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors.
2. Röntgenologischer Nachweis eines Tumors, der in den Magen-Darm-Trakt eindringt, einschließlich Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus.
3. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie wurden ausreichend mit Strahlentherapie oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind vor der Aufnahme nach einer Strahlentherapie oder einer größeren Operation (d. h. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
4. Vorherige Therapie mit Cabozantinib oder hochdosiertem Ifosfamid (> 10 g/m2/Zyklus) zu jedem Zeitpunkt. Die vorherige Verwendung anderer Multi-Tyrosinkinaseinhibitoren ist zulässig.
5. Jede Therapie mit niedermolekularen Inhibitoren innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels oder 14 Tagen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Einschreibung.
6. Myelosuppressive Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
7. Autologe Knochenmarktransplantation (Auto-BMT) innerhalb von 42 Tagen vor der Einschreibung.
8. Immuntherapie, einschließlich chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung.
9. Kleine Port-Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Erhebliche Knochenmarksstrahlung (d. h. > 50 % des Beckens) oder kraniospinale Bestrahlung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sollten nicht mit Cabozantinib behandelt werden, bis diese Komplikationen abgeklungen sind.
10. Größere Operation (d. h. Bauchchirurgie; (ausgenommen intrakranielle Chirurgie wie oben erwähnt) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Kleinere Operationen (einschließlich Mediport- oder Tunnelkatheterplatzierung; ausgenommen Nadelbiopsie zur Tumorentnahme oder peripher eingeführte zentrale Katheterplatzierung) innerhalb von 10 Tagen vor der Einschreibung. Die Probanden müssen vor der Einschreibung eine vollständige Wundheilung nach größeren oder kleineren chirurgischen Eingriffen dokumentiert haben.
11. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen (für kurzwirksamen Wachstumsfaktor) oder 14 Tagen (für langwirksamen Wachstumsfaktor) vor der Einschreibung.
12. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen. Siehe Tabelle 10 in Abschnitt 9.1.4 für Bestandteile von Cabozantinib.
13. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten hämorrhagischen Zystitis, definiert als nichtinfektiöse Zystitis Grad > 3, verbunden mit antineoplastischen Arzneimitteln.
14. Alle Medikamente, die starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sind, oder Medikamente, von denen eindeutig bekannt ist, dass sie eine QTc-Verlängerung verursachen.

15. Gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (d. h. Warfarin), direkte Thrombininhibitoren (d. h. Dabigatran), bestimmte direkte Faktor-Xa-Hemmer (Betrixaban) oder Thrombozytenaggregationshemmer (d. h. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden:

    1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) und niedrig dosierten Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
    2. Therapeutische Dosen von NMH und bestimmten Inhibitoren des direkten Faktors Tumor.

16. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

    1. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV (Einstufung der New York Heart Association).
    2. Angeborenes verlängertes QT-Syndrom, klinisch signifikante Herzrhythmusstörung oder verlängertes korrigiertes QT (QTc) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
    3. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht bei pädiatrischen Probanden und > 140/90 mmHg bei erwachsenen Probanden, trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.
    4. Schlaganfall, transitorischer ischämischer Anfall (TIA), Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris oder andere ischämische oder thromboembolische Ereignisse (ausgenommen solche, die mit einer Mittellinie verbunden sind) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.

17. Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich:

    1. Aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis, Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis.
    2. Akute Verstopfung des Pankreasgangs oder des Hauptgallengangs oder Verstopfung des Magenausgangs.
    3. Intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung. Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der Einschreibung bestätigt werden.
    4. Alle anderen Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation, Fistelbildung oder einer möglichen verminderten Resorption von Cabozantinib verbunden sind, wie z. B. in den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumoren und anhaltende viszerale Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie.

18. Blutungszustände, einschließlich:

    1. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (d. h. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung.
    2. Röntgenologischer Nachweis einer akuten intrakraniellen Blutung. Liegen keine klinischen Symptome vor, ist keine CT/MRT-Untersuchung des Gehirns erforderlich.
19. Jede andere aktive bösartige Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung oder die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.

20. Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden, darunter:

    1. Kavitierende Lungenläsion.
    2. Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    3. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    4. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
    5. Empfänger einer soliden Organtransplantation, bekannter Seropositivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und anderen nicht behandlungsbedingten Immundefekten.
    6. Schwere oder unkontrollierte Infektion oder systemische Erkrankung.
    7. Unzureichendes Elektrolytgleichgewicht, definiert als abnormale Serumkalium-, Kalzium-, Magnesium- und Phosphorspiegel, die klinisch signifikante Symptome, Säure-Basen-Störungen oder Veränderungen im EKG verursachen.
21. Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen.