Cabozantinib med Ifosfamid vid Ewings sarkom och osteosarkom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnos av Ewing-sarkom (inklusive Ewing-liknande sarkom) eller osteosarkom. Biopsi från aktuellt skov/progression är mycket att föredra, men kommer att acceptera vävnad från tidigare skov/progression eller initial diagnos med godkännande från studiens huvudutredare eller utsedda.
2. Sjukdom som har fortskridit eller återfallit efter initial behandling i förväg, vilket måste ha inkluderat traditionell kemoterapi. Högst 2 tidigare rader av traditionell cytotoxisk myelosuppressiv systemisk terapi är tillåten.
3. Mätbar sjukdom, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), inom 21 dagar efter registreringen.

4. Ålder, inom följande parametrar per kohort:

   1. Fas I dosfinnande kohort: ålder 12 till 40 år vid tidpunkten för inskrivningen.
   2. Fas I dosbekräftelsekohort: ålder 5 till < 12 år vid tidpunkten för inskrivningen.
5. Kroppsyta (BSA): > 0,35 m2.
6. Prestationsstatus: Lansky play (< 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) på ≥ 50, motsvarande Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kategorier < 2.
7. Tidigare toxicitet: återhämtning till baslinje eller grad < 1, enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v5.0), från alla akuta toxiciteter, såvida inte biverkningar (AE) är kliniskt icke-signifikanta (dvs. alopeci) eller kontrolleras på stödjande vård (dvs. illamående/kräkningar, hypotyreos).
8. Kan svälja tabletter hela.

9. Hematopoetisk funktion:

   1. Absolut neutrofilantal > 1 000/uL (utan hematopoetisk tillväxtfaktor inom den tidsram som anges nedan).
   2. Hemoglobin > 8 g/dL (utan transfusion under de senaste 7 dagarna).
   3. Trombocyter > 100 000/uL (utan transfusion under de senaste 7 dagarna).

10. Njurfunktion:

    1. Normal njurfunktion bestäms på något av följande sätt (även om andra ligger utanför normalområdet): 1) serumkreatinin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder; 2) cystatin C inom normala gränser; 3) nuklearmedicinsk glomerulär filtrationshastighet (GFR) inom normala gränser, eller 4) beräknat kreatininclearance på > 70 ml/min/1,73 m2 (≥ 1,17mL/sek)
    2. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g.

11. Leverfunktion:

    1. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom < 3,0 x ULN).
    2. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN är tillåtet med dokumenterade benmetastaser). För denna studies syfte definieras ULN för ALAT som 45 IE/L.
    3. Serumalbumin > 2,8 g/dL.
    4. Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) < 1,3 x ULN.

13) Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (dvs. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

14) Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga försökspersoner anses vara i fertil ålder om inte något av följande kriterier är uppfyllt:

1. Pre-pubertal genom garveriscenering, definierad som garversteg 1 eller 2.
2. Dokumenterad permanent sterilisering (dvs. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi). Dokumentation av permanent sterilisering eller postmenopausal status kan inkludera granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historia intervju per studieplats.

Exklusions kriterier:

1. Röntgenbevis på tumör som invaderar stora blodkärl eller endotrakeal eller endobronkial tumör.
2. Röntgenbevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, inklusive matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus.
3. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före inskrivning efter strålbehandling eller större operation (dvs. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för inskrivningen.
4. Tidigare behandling med cabozantinib eller högdos ifosfamid (> 10 g/m2/cykel) när som helst. Tidigare användning av andra multityrosinkinashämmare är tillåten.
5. Behandling med hämmare av små molekyler inom 5 halveringstider av läkemedlet eller 14 dagar, beroende på vilket som är kortast, före inskrivning.
6. Myelosuppressiv kemoterapi inom 14 dagar före inskrivning.
7. Autolog benmärgstransplantation (auto-BMT) inom 42 dagar före inskrivning.
8. Immunterapi, inklusive chimära antigenreceptor-T-celler (CAR-T), inom 21 dagar före inskrivning.
9. Strålbehandling i små hamnar inom 14 dagar före inskrivning. Betydande benmärgsstrålning (dvs. > 50 % av bäckenet) eller kraniospinal strålning inom 4 veckor före inskrivning. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling bör inte behandlas med cabozantinib förrän dessa komplikationer har löst sig.
10. Stor operation (dvs. bukkirurgi; exklusive intrakraniell kirurgi enligt ovan) inom 14 dagar före inskrivningen. Mindre operationer (inklusive placering av mediport eller tunnlad kateter; exklusive nålbiopsi för tumörprovtagning eller perifert införd central kateterplacering) inom 10 dagar före inskrivning. Försökspersonerna måste ha dokumenterat fullständig sårläkning från större operationer eller mindre operationer före inskrivningen.
11. Hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 7 dagar (för kortverkande tillväxtfaktor) eller 14 dagar (för långverkande tillväxtfaktor) före inskrivning.
12. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna. Se tabell 10 i avsnitt 9.1.4 för komponenter av cabozantinib.
13. Historik av kliniskt signifikant hemorragisk cystit, definierad som grad > 3 icke-infektiös cystit, associerad med antineoplastiska medel.
14. Alla mediciner som är starka CYP3A4-inducerare eller hämmare eller mediciner som definitivt är kända för att orsaka QTc-förlängning.

15. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (dvs. warfarin), direkta trombinhämmare (dvs. dabigatran), vissa direkta faktor Xa-hämmare (betrixaban) eller trombocythämmare (dvs. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

    1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
    2. Terapeutiska doser av LMWH och vissa direkta faktor Xa-hämmare (rivaroxaban, edoxaban, apixaban) hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före inskrivning utan kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumör.

16. Kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

    1. Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association gradering).
    2. Medfödd förlängt QT-syndrom, kliniskt signifikant hjärtarytmi eller förlängd korrigerad QT (QTc) inom 14 dagar före inskrivning.
    3. Okontrollerad hypertoni, definierad som ihållande blodtryck > 95:e percentilen för ålder, längd och kön för pediatriska försökspersoner och > 140/90 mmHg för vuxna försökspersoner, trots optimal antihypertensiv behandling.
    4. Stroke, övergående ischemisk attack (TIA), hjärtinfarkt (MI), instabil angina pectoris eller annan ischemisk eller tromboembolisk händelse (exklusive de som är associerade med en central linje) inom 6 månader före inskrivning.

17. Gastrointestinala sjukdomar, inklusive:

    1. Aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom, ulcerös kolit), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit, blindtarmsinflammation eller akut pankreatit.
    2. Akut obstruktion av bukspottkörtelgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.
    3. Intraabdominal abscess inom 6 månader före inskrivning. Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan inskrivningen.
    4. Alla andra tillstånd associerade med hög risk för perforering, fistelbildning eller potential för minskad absorption av cabozantinib, såsom tumörer som invaderar mag-tarmkanalen och pågående viscerala komplikationer från tidigare strålbehandling.

18. Blödningsförhållanden, inklusive:

    1. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (dvs. lungblödning) inom 12 veckor före inskrivningen.
    2. Röntgenbevis på akut intrakraniell blödning. I frånvaro av kliniska symtom behöver en CT/MRT-hjärna inte erhållas.
19. Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för inskrivning eller diagnos av annan malignitet inom 3 år före inskrivningen som kräver aktiv behandling, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ av prostata, livmoderhals eller bröst.

20. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säker studiedeltagande, inklusive:

    1. Kaviterande lungskada.
    2. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    3. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
    4. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
    5. Mottagare av solid organtransplantation, känd seropositivitet av humant immunbristvirus (HIV) och andra icke-behandlingsrelaterade immunbrister.
    6. Allvarlig eller okontrollerad infektion eller systemisk sjukdom.
    7. Otillräcklig elektrolytbalans, definierad som onormala nivåer av serumkalium, kalcium, magnesium och fosfor och orsakar kliniskt signifikanta symtom, syra-basrubbningar eller förändringar i EKG.
21. Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar.