Cabozantinib avec ifosfamide dans le sarcome d'Ewing et l'ostéosarcome

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologique du sarcome d'Ewing (y compris le sarcome de type Ewing) ou de l'ostéosarcome. La biopsie d'une rechute/progression actuelle est hautement préférée, mais elle acceptera les tissus provenant d'une rechute/progression antérieure ou d'un diagnostic initial avec l'approbation du chercheur principal de l'étude ou de son représentant.
2. Maladie qui a progressé ou qui a rechuté après un traitement initial initial, qui doit avoir inclus une chimiothérapie traditionnelle. Un maximum de 2 lignes antérieures de thérapie systémique myélosuppressive cytotoxique traditionnelle sont autorisées.
3. Maladie mesurable, selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1), dans les 21 jours suivant l'inscription.

4. Âge, dans les paramètres suivants par cohorte :

   1. Cohorte de recherche de dose de phase I : âgée de 12 à 40 ans au moment de l'inscription.
   2. Cohorte de confirmation de dose de phase I : âgée de 5 à < 12 ans au moment de l'inscription.
5. Surface corporelle (BSA) : > 0,35 m2.
6. Statut de performance : Lansky play (< 16 ans) ou Karnofsky (> 16 ans) de ≥ 50, correspondant aux catégories Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
7. Toxicité antérieure : rétablissement au niveau de référence ou au grade < 1, selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 (v5.0), de toutes les toxicités aiguës, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs (c.-à-d. alopécie) ou contrôlée grâce à des soins de soutien (c.-à-d. nausées/vomissements, hypothyroïdie).
8. Capable d'avaler des comprimés entiers.

9. Fonction hématopoïétique :

   1. Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/uL (sans facteur de croissance hématopoïétique dans le délai indiqué ci-dessous).
   2. Hémoglobine > 8 g/dL (sans transfusion au cours des 7 derniers jours).
   3. Plaquettes > 100 000/uL (sans transfusion au cours des 7 derniers jours).

10. Fonction rénale:

    1. Fonction rénale normale déterminée par l'un des moyens suivants (même si d'autres sont en dehors des limites normales) : 1) créatinine sérique < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ; 2) cystatine C dans les limites normales ; 3) débit de filtration glomérulaire (DFG) en médecine nucléaire dans les limites normales, ou 4) clairance de la créatinine calculée > 70 mL/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/sec)
    2. Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 heures ≤ 1 g.

11. Fonction hépatique :

    1. Bilirubine totale < 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert < 3,0 x LSN).
    2. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN (ALP ≤ 5 x LSN est autorisée en cas de métastases osseuses documentées). Aux fins de cette étude, la LSN pour l'ALT est définie comme étant de 45 UI/L.
    3. Albumine sérique > 2,8 g/dL.
    4. Temps de prothrombine (PT) et temps de céphaline partielle (PTT) < 1,3 x LSN.

13) Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (c.-à-d. méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

14) Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli :

1. Pré-pubère par stade Tanner, défini comme stade Tanner 1 ou 2.
2. Stérilisation permanente documentée (c.-à-d. hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale). La documentation de la stérilisation permanente ou du statut postménopausique peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou un entretien sur les antécédents médicaux par site d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Preuve radiographique d'une tumeur envahissant les principaux vaisseaux sanguins ou d'une tumeur endotrachéale ou endobronchique.
2. Preuve radiographique d'une tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, y compris l'œsophage, l'estomac, l'intestin grêle ou le gros intestin, le rectum ou l'anus.
3. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, à moins qu'elles ne soient traitées de manière adéquate par radiothérapie ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et qu'elles soient stables pendant au moins 4 semaines avant l'inscription après une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure (c.-à-d. ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de l'inscription.
4. Traitement antérieur par cabozantinib ou ifosfamide à forte dose (> 10 g/m2/cycle) à tout moment. L'utilisation préalable d'autres inhibiteurs de multi-tyrosine kinase est autorisée.
5. Tout traitement par inhibiteur de petites molécules dans les 5 demi-vies du médicament ou 14 jours, selon la période la plus courte, avant l'inscription.
6. Chimiothérapie myélosuppressive dans les 14 jours précédant l'inscription.
7. Greffe de moelle osseuse autologue (auto-BMT) dans les 42 jours précédant l'inscription.
8. Immunothérapie, y compris les lymphocytes T des récepteurs d'antigènes chimériques (CAR-T), dans les 21 jours précédant l'inscription.
9. Radiothérapie à petit port dans les 14 jours précédant l'inscription. Rayonnement important de la moelle osseuse (c.-à-d. > 50 % du bassin) ou radiothérapie craniospinale dans les 4 semaines précédant l'inscription. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes suite à une radiothérapie antérieure ne doivent pas être traités par cabozantinib jusqu'à ce que ces complications soient résolues.
10. Chirurgie majeure (c.-à-d. Chirurgie abdominale; à l'exclusion de la chirurgie intracrânienne comme indiqué ci-dessus) dans les 14 jours précédant l'inscription. Chirurgies mineures (y compris la mise en place d'un cathéter médiport ou tunnelé ; à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille pour le prélèvement de tumeurs ou la mise en place d'un cathéter central inséré en périphérie) dans les 10 jours précédant l'inscription. Les sujets doivent avoir documenté une cicatrisation complète des plaies suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant l'inscription.
11. Facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 7 jours (pour le facteur de croissance à courte durée d'action) ou 14 jours (pour le facteur de croissance à action prolongée) avant l'inscription.
12. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude. Voir le tableau 10 à la section 9.1.4. pour les composants du cabozantinib.
13. Antécédents de cystite hémorragique cliniquement significative, définie comme une cystite non infectieuse de grade > 3, associée à des agents antinéoplasiques.
14. Tout médicament qui est un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 ou un médicament dont on sait qu'il provoque un allongement de l'intervalle QTc.

15. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (c.-à-d. warfarine), inhibiteurs directs de la thrombine (c.-à-d. dabigatran), certains inhibiteurs directs du facteur Xa (bétrixaban) ou inhibiteurs plaquettaires (c.-à-d. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

    1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
    2. Doses thérapeutiques d'HBPM et de certains inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban, edoxaban, apixaban) chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant l'inscription sans complications hémorragiques cliniquement significatives dues au régime d'anticoagulation ou au tumeur.

16. Maladies cardiovasculaires, notamment :

    1. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV (classement de la New York Heart Association).
    2. Syndrome du QT congénital prolongé, arythmie cardiaque cliniquement significative ou QT corrigé prolongé (QTc) dans les 14 jours précédant l'inscription.
    3. Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle soutenue > 95e percentile pour l'âge, la taille et le sexe pour les sujets pédiatriques et > 140/90 mmHg pour les sujets adultes, malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    4. Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde (IM), angine de poitrine instable ou autre événement ischémique ou thromboembolique (à l'exclusion de ceux associés à un cathéter central) dans les 6 mois précédant l'inscription.

17. Maladie gastro-intestinale, notamment :

    1. Ulcère gastroduodénal actif, maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique, appendicite ou pancréatite aiguë.
    2. Obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal biliaire principal, ou obstruction du défilé gastrique.
    3. Abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription. La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant l'inscription.
    4. Toute autre condition associée à un risque élevé de perforation, de formation de fistule ou à un potentiel de diminution de l'absorption du cabozantinib, comme des tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal et des complications viscérales persistantes liées à une radiothérapie antérieure.

18. Conditions de saignement, notamment :

    1. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (c.-à-d. hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant l'inscription.
    2. Preuve radiographique d’une hémorragie intracrânienne aiguë. En l’absence de symptômes cliniques, il n’est pas nécessaire d’obtenir une tomodensitométrie/IRM cérébrale de base.
19. Toute autre tumeur maligne active au moment de l'inscription ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant l'inscription nécessitant un traitement actif, à l'exception des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome. in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.

20. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l’étude, notamment :

    1. Lésion pulmonaire cavitante.
    2. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    3. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    4. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
    5. Bénéficiaire d'une greffe d'organe solide, séropositivité connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et autres déficits immunitaires non liés au traitement.
    6. Infection grave ou incontrôlée ou maladie systémique.
    7. Équilibre électrolytique inadéquat, défini comme des taux anormaux de potassium, de calcium, de magnésium et de phosphore sériques et provoquant des symptômes cliniquement significatifs, des troubles acido-basiques ou des modifications de l'ECG.
21. Les femmes actuellement enceintes ou qui allaitent.