Cabozantinib med Ifosfamid i Ewings sarkom og osteosarkom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk diagnose av Ewing-sarkom (inkludert Ewing-lignende sarkom) eller osteosarkom. Biopsi fra nåværende tilbakefall/progresjon er sterkt foretrukket, men vil akseptere vev fra tidligere tilbakefall/progresjon eller initial diagnose med godkjenning fra studiens hovedetterforsker eller utpekt.
2. Sykdom som har utviklet seg eller fått tilbakefall etter førstegangsbehandling, som må ha inkludert tradisjonell kjemoterapi. Maksimalt 2 tidligere linjer med tradisjonell cytotoksisk myelosuppressiv systemisk terapi er tillatt.
3. Målbar sykdom, i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST v1.1), innen 21 dager etter registrering.

4. Alder, innenfor følgende parametere etter kohort:

   1. Fase I-dosefinnende kohort: alder 12 til 40 år på registreringstidspunktet.
   2. Fase I dosebekreftende kohort: alder 5 til < 12 år ved registreringstidspunktet.
5. Kroppsoverflate (BSA): > 0,35 m2.
6. Prestasjonsstatus: Lansky play (< 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) på ≥ 50, tilsvarende Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kategorier < 2.
7. Tidligere toksisitet: gjenoppretting til baseline eller grad < 1, i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 (v5.0), fra alle akutte toksisiteter, med mindre bivirkninger (AE) er klinisk ikke-signifikante (dvs. alopecia) eller kontrollert på støttende behandling (dvs. kvalme/oppkast, hypotyreose).
8. Kan svelge tabletter hele.

9. Hematopoetisk funksjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall > 1000/uL (uten hematopoetisk vekstfaktor innenfor tidsrammen angitt nedenfor).
   2. Hemoglobin > 8 g/dL (uten transfusjon de siste 7 dagene).
   3. Blodplater > 100 000/uL (uten transfusjon de siste 7 dagene).

10. Nyrefunksjon:

    1. Normal nyrefunksjon bestemt av en av følgende metoder (selv om andre er utenfor normalområdet): 1) serumkreatinin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder; 2) cystatin C innenfor normale grenser; 3) nukleærmedisinsk glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) innenfor normale grenser, eller 4) beregnet kreatininclearance på > 70 ml/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/sek.)
    2. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.

11. Leverfunksjon:

    1. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom < 3,0 x ULN).
    2. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN er tillatt med dokumenterte benmetastaser). For formålet med denne studien er ULN for ALT definert som 45 IE/L.
    3. Serumalbumin > 2,8 g/dL.
    4. Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,3 x ULN.

13) Seksuelt aktive fertile personer og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (dvs. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

14) Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt:

1. Pre-pubertet ved tanner iscenesettelse, definert som Tanner stadium 1 eller 2.
2. Dokumentert permanent sterilisering (dvs. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi). Dokumentasjon på permanent sterilisering eller postmenopausal status kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested.

Ekskluderingskriterier:

1. Radiografisk bevis på svulst som invaderer store blodårer, eller endotrakeal eller endobronkial svulst.
2. Radiografisk bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, inkludert spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, endetarm eller anus.
3. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før innmelding etter strålebehandling eller større kirurgi (dvs. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling ved påmelding.
4. Tidligere behandling med cabozantinib eller høydose ifosfamid (> 10 g/m2/syklus) når som helst. Tidligere bruk av andre multi-tyrosinkinasehemmere er tillatt.
5. Enhver behandling med småmolekylære hemmere innen 5 halveringstider av legemidlet eller 14 dager, avhengig av hva som er kortest, før registrering.
6. Myelosuppressiv kjemoterapi innen 14 dager før påmelding.
7. Autolog benmargstransplantasjon (auto-BMT) innen 42 dager før påmelding.
8. Immunterapi, inkludert kimære antigenreseptor-T-celler (CAR-T), innen 21 dager før påmelding.
9. Strålebehandling i liten port innen 14 dager før påmelding. Betydelig beinmargsstråling (dvs. > 50 % av bekkenet) eller kraniospinal stråling innen 4 uker før innskrivning. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling bør ikke behandles med cabozantinib før disse komplikasjonene har forsvunnet.
10. Større kirurgi (dvs. abdominal kirurgi; unntatt intrakraniell kirurgi som nevnt ovenfor) innen 14 dager før påmelding. Mindre operasjoner (inkludert plassering av mediport eller tunnelkateter; unntatt nålbiopsi for tumorprøvetaking eller perifert innsatt sentralt kateterplassering) innen 10 dager før registrering. Forsøkspersonene må ha dokumentert fullstendig sårtilheling fra større operasjon eller mindre operasjon før innskrivning.
11. Hematopoetiske vekstfaktorer innen 7 dager (for korttidsvirkende vekstfaktor) eller 14 dager (for langtidsvirkende vekstfaktor) før påmelding.
12. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene. Se tabell 10 i avsnitt 9.1.4 for komponenter av cabozantinib.
13. Anamnese med klinisk signifikant hemorragisk cystitt, definert som grad > 3 ikke-infeksiøs cystitt, assosiert med antineoplastiske midler.
14. Alle medisiner som er sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere eller medisiner som definitivt er kjent for å forårsake QTc-forlengelse.

15. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (dvs. warfarin), direkte trombinhemmere (dvs. dabigatran), visse direkte faktor Xa-hemmere (betrixaban), eller blodplatehemmere (dvs. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

    1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
    2. Terapeutiske doser av LMWH og visse direkte faktor Xa-hemmere (rivaroksaban, edoksaban, apixaban) hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før innrullering uten klinisk signifikante blødningskomplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet. svulst.

16. Hjerte- og karsykdommer, inkludert:

    1. Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (gradering av New York Heart Association).
    2. Medfødt forlenget QT-syndrom, klinisk signifikant hjertearytmi eller forlenget korrigert QT (QTc) innen 14 dager før innmelding.
    3. Ukontrollert hypertensjon, definert som vedvarende blodtrykk > 95. persentil for alder, høyde og kjønn for pediatriske personer og > 140/90 mmHg for voksne personer, til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    4. Hjerneslag, forbigående iskemisk anfall (TIA), hjerteinfarkt (MI), ustabil angina pectoris eller annen iskemisk eller tromboembolisk hendelse (unntatt de som er forbundet med en sentrallinje) innen 6 måneder før registrering.

17. Gastrointestinale sykdommer, inkludert:

    1. Aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt, blindtarmbetennelse eller akutt pankreatitt.
    2. Akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    3. Intraabdominal abscess innen 6 måneder før påmelding. Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før påmelding.
    4. Enhver annen tilstand assosiert med høy risiko for perforasjon, fisteldannelse eller potensial for redusert absorpsjon av cabozantinib, slik som svulster som invaderer GI-kanalen og pågående viscerale komplikasjoner fra tidligere strålebehandling.

18. Blødningstilstander, inkludert:

    1. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (dvs. lungeblødning) innen 12 uker før påmelding.
    2. Radiografisk bevis på akutt intrakraniell blødning. I fravær av kliniske symptomer, trenger ikke en baseline CT/MR-hjerne å oppnås.
19. Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for registrering eller diagnostisering av en annen malignitet innen 3 år før innmelding som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, for eksempel hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ av prostata, livmorhalsen eller brystet.

20. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse, inkludert:

    1. Kaviterende lungelesjon.
    2. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    3. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    4. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
    5. Mottaker av solid organtransplantasjon, kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet og andre ikke-behandlingsrelaterte immunsvikt.
    6. Alvorlig eller ukontrollert infeksjon eller systemisk sykdom.
    7. Utilstrekkelig elektrolyttbalanse, definert som unormale nivåer av serumkalium, kalsium, magnesium og fosfor og forårsaker klinisk signifikante symptomer, syre-base-forstyrrelser eller endringer i EKG.
21. Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer.