Cabozantinib med Ifosfamid i Ewings sarkom og osteosarkom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnose af Ewing-sarkom (inklusive Ewing-lignende sarkom) eller osteosarkom. Biopsi fra nuværende tilbagefald/progression er stærkt foretrukket, men vil acceptere væv fra tidligere tilbagefald/progression eller indledende diagnose med godkendelse fra undersøgelsens hovedinvestigator eller udpegede.
2. Sygdom, der har udviklet sig eller har fået tilbagefald efter indledende behandling, som skal have omfattet traditionel kemoterapi. Maksimalt 2 tidligere linjer med traditionel cytotoksisk myelosuppressiv systemisk terapi er tilladt.
3. Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST v1.1), inden for 21 dage efter tilmelding.

4. Alder inden for følgende parametre efter kohorte:

   1. Fase I dosisfindende kohorte: alder 12 til 40 år på tidspunktet for indskrivning.
   2. Fase I dosisbekræftende kohorte: alder 5 til < 12 år på tidspunktet for indskrivning.
5. Kropsoverfladeareal (BSA): > 0,35 m2.
6. Præstationsstatus: Lansky play (< 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) på ≥ 50, svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kategorier < 2.
7. Tidligere toksicitet: Genopretning til baseline eller grad < 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v5.0), fra alle akutte toksiciteter, medmindre bivirkninger (AE) er klinisk ikke-signifikante (dvs. alopeci) eller kontrolleret på understøttende behandling (dvs. kvalme/opkastning, hypothyroidisme).
8. Kan sluge tabletter hele.

9. Hæmatopoietisk funktion:

   1. Absolut neutrofiltal > 1.000/uL (uden hæmatopoietisk vækstfaktor inden for den nedenstående tidsramme).
   2. Hæmoglobin > 8 g/dL (uden transfusion inden for de sidste 7 dage).
   3. Blodplader > 100.000/uL (uden transfusion inden for de sidste 7 dage).

10. Nyrefunktion:

    1. Normal nyrefunktion bestemt ved en af ​​følgende metoder (selvom andre er uden for normalområdet): 1) serumkreatinin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder; 2) cystatin C inden for normale grænser; 3) nuklearmedicinsk glomerulær filtrationshastighed (GFR) inden for normale grænser, eller 4) beregnet kreatininclearance på > 70 ml/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/sek.)
    2. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g.

11. Leverfunktion:

    1. Total bilirubin < 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sygdom < 3,0 x ULN).
    2. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN er tilladt med dokumenterede knoglemetastaser). Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT defineret som 45 IE/L.
    3. Serumalbumin > 2,8 g/dL.
    4. Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,3 x ULN.

13) Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (dvs. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

14) Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt:

1. Pre-pubertal ved garver-iscenesættelse, defineret som Tanner-stadie 1 eller 2.
2. Dokumenteret permanent sterilisering (dvs. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi). Dokumentation af permanent sterilisation eller postmenopausal status kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted.

Ekskluderingskriterier:

1. Radiografisk tegn på tumor, der invaderer større blodkar, eller endotracheal eller endobronchial tumor.
2. Radiografisk bevis på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, herunder spiserør, mave, tynd- eller tyktarm, endetarm eller anus.
3. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før indskrivning efter strålebehandling eller større operation (dvs. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for indskrivningen.
4. Forudgående behandling med cabozantinib eller højdosis ifosfamid (> 10 g/m2/cyklus) på ethvert tidspunkt. Forudgående brug af andre multi-tyrosinkinasehæmmere er tilladt.
5. Enhver behandling med små molekylehæmmere inden for 5 halveringstider af lægemidlet eller 14 dage, alt efter hvad der er kortest, før tilmelding.
6. Myelosuppressiv kemoterapi inden for 14 dage før indskrivning.
7. Autolog knoglemarvstransplantation (auto-BMT) inden for 42 dage før tilmelding.
8. Immunterapi, herunder kimæriske antigenreceptor-T-celler (CAR-T), inden for 21 dage før tilmelding.
9. Small port strålebehandling inden for 14 dage før indskrivning. Betydelig knoglemarvsstråling (dvs. > 50 % af bækkenet) eller kraniospinal stråling inden for 4 uger før indskrivning. Personer med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling bør ikke behandles med cabozantinib, før disse komplikationer er forsvundet.
10. Større operation (dvs. abdominal kirurgi; ekskl. intrakraniel kirurgi som nævnt ovenfor) inden for 14 dage før tilmelding. Mindre operationer (inklusive mediport eller tunneleret kateterplacering; undtagen nålebiopsi til tumorprøvetagning eller perifert indsat central kateterplacering) inden for 10 dage før tilmelding. Forsøgspersoner skal have dokumenteret fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før indskrivning.
11. Hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 7 dage (for korttidsvirkende vækstfaktor) eller 14 dage (for langtidsvirkende vækstfaktor) før indskrivning.
12. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne. Se tabel 10 i afsnit 9.1.4 for komponenter af cabozantinib.
13. Anamnese med klinisk signifikant hæmoragisk blærebetændelse, defineret som grad > 3 ikke-infektiøs blærebetændelse, forbundet med antineoplastiske midler.
14. Enhver medicin, der er stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere, eller medicin, der bestemt er kendt for at forårsage QTc-forlængelse.

15. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (dvs. warfarin), direkte trombinhæmmere (dvs. dabigatran), visse direkte faktor Xa-hæmmere (betrixaban) eller blodpladehæmmere (dvs. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

    1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
    2. Terapeutiske doser af LMWH og visse direkte faktor Xa-hæmmere (rivaroxaban, edoxaban, apixaban) hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før optagelse uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller svulst.

16. Hjerte-kar-sygdomme, herunder:

    1. Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association gradering).
    2. Medfødt forlænget QT-syndrom, klinisk signifikant hjertearytmi eller forlænget korrigeret QT (QTc) inden for 14 dage før indskrivning.
    3. Ukontrolleret hypertension, defineret som vedvarende blodtryk > 95. percentil for alder, højde og køn for pædiatriske forsøgspersoner og > 140/90 mmHg for voksne forsøgspersoner, på trods af optimal antihypertensiv behandling.
    4. Slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt (MI), ustabil angina pectoris eller anden iskæmisk eller tromboembolisk hændelse (eksklusive dem, der er forbundet med en central linje) inden for 6 måneder før indskrivning.

17. Gastrointestinale sygdomme, herunder:

    1. Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom, ulcerøs colitis), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis, blindtarmsbetændelse eller akut pancreatitis.
    2. Akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløb.
    3. Intraabdominal byld inden for 6 måneder før indskrivning. Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før tilmelding.
    4. Enhver anden tilstand forbundet med en høj risiko for perforation, fisteldannelse eller potentiale for nedsat absorption af cabozantinib, såsom tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen og igangværende viscerale komplikationer fra tidligere strålebehandling.

18. Blødningstilstande, herunder:

    1. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (dvs. lungeblødning) inden for 12 uger før tilmelding.
    2. Radiografisk tegn på akut intrakraniel blødning. I fravær af kliniske symptomer er det ikke nødvendigt at få en baseline CT/MRI hjerne.
19. Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for indskrivning eller diagnosticering af en anden malignitet inden for 3 år før indskrivning, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ af prostata, livmoderhals eller bryst.

20. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse, herunder:

    1. Kaviterende lungelæsion.
    2. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
    3. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    4. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
    5. Modtager af solid organtransplantation, kendt human immundefekt virus (HIV) seropositivitet og andre ikke-behandlingsrelaterede immundefekter.
    6. Alvorlig eller ukontrolleret infektion eller systemisk sygdom.
    7. Utilstrækkelig elektrolytbalance, defineret som unormale niveauer af serumkalium, calcium, magnesium og fosfor og forårsager klinisk signifikante symptomer, syre-base-forstyrrelser eller ændringer i EKG.
21. Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer.