Cabozantinib s ifosfamidem u Ewingova sarkomu a osteosarkomu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologická diagnóza Ewingova sarkomu (včetně Ewingova sarkomu) nebo osteosarkomu. Biopsie ze současného relapsu/progrese je vysoce preferována, i když akceptuje tkáň z předchozího relapsu/progrese nebo počáteční diagnózy se souhlasem hlavního zkoušejícího nebo zmocněnce studie.
2. Onemocnění, které progredovalo nebo recidivovalo po úvodní počáteční terapii, která musela zahrnovat tradiční chemoterapii. Jsou povoleny maximálně 2 předchozí linie tradiční cytotoxické myelosupresivní systémové terapie.
3. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1) do 21 dnů od zařazení.

4. Věk v rámci následujících parametrů podle kohorty:

   1. Fáze I kohorta zjišťování dávky: věk 12 až 40 let v době zařazení.
   2. Fáze I kohorta s potvrzením dávky: věk 5 až < 12 let v době zařazení.
5. Plocha povrchu těla (BSA): > 0,35 m2.
6. Výkonnostní stav: Lansky play (< 16 let) nebo Karnofsky (> 16 let) ≥ 50, což odpovídá kategoriím Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
7. Předchozí toxicita: zotavení na výchozí hodnotu nebo stupeň < 1, podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 5.0 (v5.0), ze všech akutních toxických účinků, pokud nežádoucí účinky (AE) nejsou klinicky nevýznamné (tj. alopecie) nebo kontrolované podpůrnou péčí (tj. nevolnost/zvracení, hypotyreóza).
8. Schopný polykat tablety celé.

9. Hematopoetická funkce:

   1. Absolutní počet neutrofilů > 1 000/ul (bez hematopoetického růstového faktoru v časovém rámci uvedeném níže).
   2. Hemoglobin > 8 g/dl (bez transfuze v posledních 7 dnech).
   3. Krevní destičky > 100 000/ul (bez transfuze v posledních 7 dnech).

10. Funkce ledvin:

    1. Normální funkce ledvin stanovená jedním z následujících způsobů (i když ostatní jsou mimo normální rozmezí): 1) sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk; 2) cystatin C v normálních mezích; 3) nukleární medicína glomerulární filtrace (GFR) v normálních mezích nebo 4) vypočtená clearance kreatininu > 70 ml/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/s)
    2. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin.

11. Funkce jater:

    1. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou < 3,0 x ULN).
    2. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN je povolena u zdokumentovaných kostních metastáz). Pro účely této studie je ULN pro ALT definována jako 45 IU/l.
    3. Sérový albumin > 2,8 g/dl.
    4. Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,3 x ULN.

13) Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (tj. bariérové ​​metody, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo diafragmy se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

14) Subjekty ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií:

1. Prepubertální podle stupnice Tannera, definovaného jako stupeň Tanner 1 nebo 2.
2. Zdokumentovaná trvalá sterilizace (tj. hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie). Dokumentace trvalé sterilizace nebo postmenopauzálního stavu může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo anamnézu podle místa studie.

Kritéria vyloučení:

1. Rentgenový důkaz nádoru napadajícího hlavní krevní cévy nebo endotracheální nebo endobronchiální nádor.
2. Rentgenový důkaz nádoru napadajícího gastrointestinální trakt, včetně jícnu, žaludku, tenkého nebo tlustého střeva, konečníku nebo řitního otvoru.
3. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní alespoň 4 týdny před zařazením do studie po radioterapii nebo velkém chirurgickém zákroku (tj. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Vhodní jedinci musí být v době zařazení neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy.
4. Předchozí léčba cabozantinibem nebo vysokými dávkami ifosfamidu (> 10 g/m2/cyklus) kdykoli. Předchozí použití jiných multi-tyrosinkinázových inhibitorů je povoleno.
5. Jakákoli léčba inhibitorem s malou molekulou během 5 poločasů léčiva nebo 14 dnů, podle toho, co je kratší, před zařazením.
6. Myelosupresivní chemoterapie do 14 dnů před zařazením.
7. Autologní transplantace kostní dřeně (auto-BMT) do 42 dnů před zařazením.
8. Imunoterapie, včetně chimérických antigenních receptorových T-buněk (CAR-T), do 21 dnů před zařazením.
9. Radiační terapie malého portu do 14 dnů před zařazením. Podstatné záření kostní dřeně (tj. > 50 % pánve) nebo kraniospinální radiace do 4 týdnů před zařazením. Jedinci s jakýmikoli klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie by neměli být léčeni cabozantinibem, dokud tyto komplikace nevymizí.
10. Velký chirurgický zákrok (tj. břišní operace; s výjimkou intrakraniální chirurgie, jak je uvedeno výše) do 14 dnů před zařazením. Menší chirurgické zákroky (včetně umístění mediportu nebo tunelového katétru; s výjimkou biopsie jehlou pro odběr vzorků nádoru nebo periferně zavedeného centrálního katetru) do 10 dnů před zařazením. Subjekty musí mít zdokumentované úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před zařazením.
11. Hematopoetické růstové faktory do 7 dnů (u krátkodobě působícího růstového faktoru) nebo 14 dnů (u dlouhodobě působícího růstového faktoru) před zařazením.
12. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků. Viz Tabulka 10 v části 9.1.4 pro složky cabozantinibu.
13. Anamnéza klinicky významné hemoragické cystitidy, definované jako neinfekční cystitida > 3. stupně, spojená s antineoplastickými látkami.
14. Jakékoli léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4 nebo léky, o kterých je určitě známo, že způsobují prodloužení QTc.

15. Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (tj. warfarin), přímé inhibitory trombinu (tj. dabigatran), některé přímé inhibitory faktoru Xa (betrixaban) nebo inhibitory krevních destiček (tj. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

    1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
    2. Terapeutické dávky LMWH a některých přímých inhibitorů faktoru Xa (rivaroxaban, edoxaban, apixaban) u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před zařazením bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu nebo nádor.

16. Kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    1. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV (hodnocení New York Heart Association).
    2. Vrozený syndrom prodlouženého QT intervalu, klinicky významná srdeční arytmie nebo prodloužený korigovaný QT (QTc) během 14 dnů před zařazením.
    3. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako trvalý krevní tlak > 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví u pediatrických subjektů a > 140/90 mmHg u dospělých subjektů, navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
    4. Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka (TIA), infarkt myokardu (MI), nestabilní angina pectoris nebo jiná ischemická nebo tromboembolická příhoda (s výjimkou příhod spojených s centrální linií) během 6 měsíců před zařazením.

17. Gastrointestinální onemocnění, včetně:

    1. Aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida, apendicitida nebo akutní pankreatitida.
    2. Akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    3. Intraabdominální absces do 6 měsíců před zařazením. Před zařazením musí být potvrzeno úplné zhojení nitrobřišního abscesu.
    4. Jakýkoli jiný stav spojený s vysokým rizikem perforace, tvorby píštěle nebo potenciálem snížené absorpce cabozantinibu, jako jsou nádory napadající GI trakt a pokračující viscerální komplikace z předchozí radiační terapie.

18. Krvácavé stavy, včetně:

    1. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (tj. plicní krvácení) do 12 týdnů před zařazením.
    2. Radiografický důkaz akutního intrakraniálního krvácení. Při absenci klinických příznaků není nutné získat základní CT/MRI mozku.
19. Jakákoli jiná aktivní malignita v době zařazení nebo diagnózy jiné malignity během 3 let před zařazením do studie, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.

20. Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii, včetně:

    1. Kavitující plicní léze.
    2. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    3. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    4. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
    5. Příjemce transplantace solidních orgánů, známá séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) a další imunodeficience nesouvisející s léčbou.
    6. Závažná nebo nekontrolovaná infekce nebo systémové onemocnění.
    7. Neadekvátní rovnováha elektrolytů, definovaná jako abnormální hladiny draslíku, vápníku, hořčíku a fosforu v séru a způsobující klinicky významné příznaky, acidobazické poruchy nebo změny EKG.
21. Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící.