Cabozantinib con ifosfamida en el sarcoma y el osteosarcoma de Ewing

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico de sarcoma de Ewing (incluido el sarcoma similar a Ewing) u osteosarcoma. Se prefiere la biopsia de la recaída/progresión actual, aunque se aceptará tejido de una recaída/progresión anterior o un diagnóstico inicial con la aprobación del investigador principal del estudio o su designado.
2. Enfermedad que ha progresado o ha recaído después del tratamiento inicial inicial, que debe haber incluido quimioterapia tradicional. Se permite un máximo de 2 líneas previas de terapia sistémica mielosupresora citotóxica tradicional.
3. Enfermedad medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1), dentro de los 21 días posteriores a la inscripción.

4. Edad, dentro de los siguientes parámetros por cohorte:

   1. Cohorte de búsqueda de dosis de fase I: de 12 a 40 años en el momento de la inscripción.
   2. Cohorte de confirmación de dosis de fase I: de 5 a <12 años en el momento de la inscripción.
5. Superficie corporal (BSA): > 0,35 m2.
6. Estado funcional: Lansky play (< 16 años) o Karnofsky (> 16 años) de ≥ 50, correspondientes a categorías < 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Toxicidad previa: recuperación al valor inicial o grado < 1, según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0 (v5.0), de todas las toxicidades agudas, a menos que los eventos adversos (EA) no sean clínicamente significativos (es decir, alopecia) o controlado con cuidados de apoyo (es decir, náuseas/vómitos, hipotiroidismo).
8. Capaz de tragar tabletas enteras.

9. Función hematopoyética:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/uL (sin factor de crecimiento hematopoyético dentro del período de tiempo que se indica a continuación).
   2. Hemoglobina > 8 g/dL (sin transfusión en los últimos 7 días).
   3. Plaquetas > 100.000/uL (sin transfusión en los últimos 7 días).

10. Función renal:

    1. Función renal normal determinada por uno de los siguientes medios (incluso si otros están fuera del rango normal): 1) creatinina sérica <1,5 x el límite superior normal (LSN) para la edad; 2) cistatina C dentro de límites normales; 3) tasa de filtración glomerular (TFG) de medicina nuclear dentro de los límites normales, o 4) aclaramiento de creatinina calculado de > 70 ml/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/seg)
    2. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 horas ≤ 1 g.

11. Función hepática:

    1. Bilirrubina total <1,5 x LSN (para sujetos con enfermedad de Gilbert <3,0 x LSN).
    2. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN (se permite ALP ≤ 5 x LSN con metástasis óseas documentadas). A los efectos de este estudio, el LSN para ALT se define como 45 UI/L.
    3. Albúmina sérica > 2,8 g/dL.
    4. Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <1,3 x LSN.

13) Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (es decir, métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

14) Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios:

1. Prepuberal por estadio de Tanner, definido como estadio de Tanner 1 o 2.
2. Esterilización permanente documentada (es decir, histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral). La documentación de esterilización permanente o estado posmenopáusico puede incluir revisión de registros médicos, exámenes médicos o entrevista de historial médico por sitio de estudio.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia radiográfica de tumor que invade los vasos sanguíneos principales, o tumor endotraqueal o endobronquial.
2. Evidencia radiográfica de tumor que invade el tracto gastrointestinal, incluido el esófago, el estómago, el intestino delgado o grueso, el recto o el ano.
3. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia o cirugía (incluida la radiocirugía) y se mantengan estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción después de la radioterapia o cirugía mayor (es decir, extirpación o biopsia de metástasis cerebrales). Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inscripción.
4. Terapia previa con cabozantinib o ifosfamida en dosis altas (> 10 g/m2/ciclo) en cualquier momento. Se permite el uso previo de otros inhibidores de múltiples tirosina quinasas.
5. Cualquier terapia con inhibidores de molécula pequeña dentro de las 5 vidas medias del fármaco o 14 días, lo que sea más corto, antes de la inscripción.
6. Quimioterapia mielosupresora dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
7. Trasplante autólogo de médula ósea (auto-BMT) dentro de los 42 días anteriores a la inscripción.
8. Inmunoterapia, incluidas las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T), dentro de los 21 días anteriores a la inscripción.
9. Radioterapia de puerto pequeño dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Radiación sustancial de la médula ósea (es decir, > 50% de la pelvis) o radiación craneoespinal dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso debido a la radioterapia previa no deben ser tratados con cabozantinib hasta que estas complicaciones se hayan resuelto.
10. Cirugía mayor (es decir, cirugía abdominal; excluyendo la cirugía intracraneal como se indicó anteriormente) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Cirugías menores (incluida la colocación de mediport o catéter tunelizado; excluida la biopsia con aguja para muestreo de tumores o la colocación de un catéter central insertado periféricamente) dentro de los 10 días anteriores a la inscripción. Los sujetos deben tener documentada la curación completa de heridas de una cirugía mayor o menor antes de la inscripción.
11. Factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 7 días (para el factor de crecimiento de acción corta) o 14 días (para el factor de crecimiento de acción prolongada) antes de la inscripción.
12. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio. Consulte la Tabla 10 en la Sección 9.1.4. para los componentes de cabozantinib.
13. Historia de cistitis hemorrágica clínicamente significativa, definida como cistitis no infecciosa de grado > 3, asociada con agentes antineoplásicos.
14. Cualquier medicamento que sea inductor o inhibidor potente del CYP3A4 o medicamento que definitivamente se sepa que causa la prolongación del QTc.

15. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (es decir, warfarina), inhibidores directos de la trombina (es decir, dabigatrán), ciertos inhibidores directos del factor Xa (betrixabán) o inhibidores plaquetarios (es decir, clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

    1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardíaca (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
    2. Dosis terapéuticas de HBPM y ciertos inhibidores directos del factor Xa (rivaroxaban, edoxaban, apixaban) en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la inscripción sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

16. Enfermedad cardiovascular, que incluye:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV (clasificación de la New York Heart Association).
    2. Síndrome de QT prolongado congénito, arritmia cardíaca clínicamente significativa o QT corregido prolongado (QTc) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
    3. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sostenida > percentil 95 para edad, altura y sexo en sujetos pediátricos y > 140/90 mmHg en sujetos adultos, a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    4. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM), angina de pecho inestable u otro evento isquémico o tromboembólico (excluidos los asociados con una vía central) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

17. Enfermedad gastrointestinal, que incluye:

    1. Úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática, apendicitis o pancreatitis aguda.
    2. Obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica.
    3. Absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la inscripción.
    4. Cualquier otra afección asociada con un alto riesgo de perforación, formación de fístulas o potencial de disminución de la absorción de cabozantinib, como tumores que invaden el tracto gastrointestinal y complicaciones viscerales continuas debido a radioterapia previa.

18. Condiciones de sangrado, que incluyen:

    1. Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (es decir, hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción.
    2. Evidencia radiográfica de hemorragia intracraneal aguda. En ausencia de síntomas clínicos, no es necesario obtener una tomografía computarizada o resonancia magnética basal del cerebro.
19. Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la inscripción o diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la inscripción que requiera tratamiento activo, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma. in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.

20. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio, incluidos:

    1. Lesión pulmonar cavitante.
    2. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
    3. Hipotiroidismo descompensado/sintomático.
    4. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
    5. Receptor de trasplante de órgano sólido, seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y otras inmunodeficiencias no relacionadas con el tratamiento.
    6. Infección o enfermedad sistémica grave o incontrolada.
    7. Equilibrio electrolítico inadecuado, definido como niveles anormales de potasio, calcio, magnesio y fósforo séricos que causan síntomas clínicamente significativos, alteraciones ácido-base o cambios en el ECG.
21. Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando.