유잉 육종 및 골육종에서 이포스파미드와 카보잔티닙 병용

포함 기준:

1. 유잉 육종(유잉 유사 육종 포함) 또는 골육종의 조직학적 진단. 현재 재발/진행의 생검이 매우 선호되지만, 연구 책임자 또는 지정자의 승인을 받아 이전 재발/진행 또는 초기 진단의 조직을 수용할 것입니다.
2. 전통적인 화학요법이 포함되어야 하는 선행 초기 치료 이후에 진행되거나 재발된 질병입니다. 기존 세포독성 골수억제 전신요법의 이전 라인은 최대 2개까지 허용됩니다.
3. 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST v1.1)에 따라 등록 후 21일 이내에 측정 가능한 질병.

4. 연령(코호트별 다음 매개변수 내):

   1. 1단계 용량 측정 코호트: 등록 당시 연령이 12~40세입니다.
   2. 1단계 용량 확인 코호트: 등록 당시 5세 ~ 12세 미만.
5. 신체 표면적(BSA): > 0.35m2.
6. 수행도 상태: Lansky play(< 16세) 또는 Karnofsky(> 16세) ≥ 50, Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 범주 < 2에 해당.
7. 이전 독성: 부작용(AE)이 임상적으로 중요하지 않은 경우(예: 부작용(예: 탈모증) 또는 지지 요법(예: 메스꺼움/구토, 갑상선 기능 저하증).
8. 정제 전체를 삼킬 수 있습니다.

9. 조혈 기능:

   1. 절대 호중구 수 > 1,000/uL(아래 명시된 기간 내에 조혈 성장 인자 없이).
   2. 헤모글로빈 > 8g/dL(지난 7일 동안 수혈을 받지 않은 경우).
   3. 혈소판 > 100,000/uL(지난 7일 동안 수혈을 받지 않은 경우).

10. 신장 기능:

    1. 다음 수단 중 하나로 결정된 정상 신장 기능(다른 항목이 정상 범위를 벗어난 경우에도): 1) 혈청 크레아티닌 < 1.5 x 연령별 정상 상한치(ULN); 2) 정상 범위 내의 시스타틴 C; 3) 핵의학 사구체여과율(GFR)이 정상 범위 내에 있거나, 4) 계산된 크레아티닌 청소율 > 70mL/min/1.73 m2(≥ 1.17mL/초)
    2. 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1mg/mg(≤ 113.2mg/mmol) 또는 24시간 소변 단백질 ≤ 1g.

11. 간 기능:

    1. 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN(길버트병 환자의 경우 < 3.0 x ULN).
    2. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알칼리성 포스파타제(ALP) ≤ 3 x ULN(ALP ≤ 5 x ULN은 문서화된 뼈 전이에 허용됨). 본 연구의 목적에 따라 ALT의 ULN은 45IU/L로 정의됩니다.
    3. 혈청 알부민 > 2.8g/dL.
    4. 프로트롬빈 시간(PT) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) < 1.3 x ULN.

13) 성적으로 활동적인 가임 피험자와 그 파트너는 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다(예: 연구 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 4개월 동안 남성용 콘돔, 여성용 콘돔 또는 살정제 젤이 포함된 격막을 포함한 차단 방법을 사용합니다.

14) 가임기 여성대상자는 스크리닝 당시 임신 중이 아니어야 한다. 여성 피험자는 다음 기준 중 하나가 충족되지 않는 한 가임기로 간주됩니다.

1. 태너 단계에 따라 사춘기 이전 단계를 태너 단계 1 또는 2로 정의합니다.
2. 문서화된 영구 멸균(예: 자궁절제술, 양측 난관절제술 또는 양측 난소절제술). 영구 불임 또는 폐경 후 상태에 대한 문서화에는 의료 기록 검토, 건강 검진 또는 연구 기관별 병력 인터뷰가 포함될 수 있습니다.

제외 기준:

1. 주요 혈관을 침범한 종양, 기관내 또는 기관지내 종양의 방사선학적 증거.
2. 식도, 위, 소장 또는 대장, 직장 또는 항문을 포함한 위장관을 침범한 종양의 방사선학적 증거.
3. 방사선요법이나 수술(방사선수술 포함)로 적절하게 치료되지 않는 한 알려진 뇌 전이 또는 두개골 경막외 질환이 있고 방사선요법이나 대수술 후 등록 전 최소 4주 동안 안정적입니다(예: 뇌 전이의 제거 또는 생검). 적격 대상자는 등록 당시 신경학적으로 증상이 없고 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다.
4. 언제든지 카보잔티닙 또는 고용량 이포스파마이드(> 10g/m2/주기)로 사전 치료를 받은 경우. 다른 다중 티로신 키나제 억제제의 사전 사용이 허용됩니다.
5. 등록 전 약물 반감기 5일 또는 14일 중 더 짧은 기간 이내의 소분자 억제제 치료.
6. 등록 전 14일 이내에 골수억제 화학요법을 실시합니다.
7. 등록 전 42일 이내에 자가 골수 이식(자동 BMT).
8. 등록 전 21일 이내에 키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T)를 포함한 면역요법.
9. 등록 전 14일 이내에 소형 포트 방사선 치료. 상당한 골수 방사선 조사(예: > 골반의 50%) 또는 등록 전 4주 이내에 두개척추 방사선. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 이러한 합병증이 해결될 때까지 카보잔티닙으로 치료를 받아서는 안 됩니다.
10. 대수술(예: 복부 수술; 위에서 언급한 두개내 수술은 제외) 등록 전 14일 이내에. 등록 전 10일 이내에 간단한 수술(메디포트 또는 터널형 카테터 배치 포함, 종양 샘플링을 위한 바늘 생검 또는 말초에 삽입된 중앙 카테터 배치 제외). 피험자는 등록 전 대수술 또는 소수술로 인한 완전한 상처 치유를 문서화해야 합니다.
11. 조혈 성장 인자는 등록 전 7일(단기 성장 인자의 경우) 또는 14일(지속성 성장 인자의 경우) 이내입니다.
12. 연구 치료제 제제의 성분에 대해 이전에 확인된 알레르기 또는 과민증. 섹션 9.1.4의 표 10을 참조하십시오. 카보잔티닙의 성분입니다.
13. 항종양제와 관련된 3등급 비감염성 방광염으로 정의되는 임상적으로 유의미한 출혈성 방광염의 병력.
14. 강력한 CYP3A4 유도제 또는 억제제인 ​​모든 약물 또는 QTc 연장을 유발하는 것으로 확실히 알려진 약물.

15. 쿠마린제와 항응고제 병용(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 특정 직접 인자 Xa 억제제(베트릭스사반), 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐). 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

    1. 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(현지 적용 지침에 따라) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용.
    2. 알려진 뇌 전이가 없고 항응고 요법으로 인해 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없이 등록 전 최소 1주 동안 안정적인 항응고제 용량을 투여받은 피험자에게 LMWH 및 특정 직접 인자 Xa 억제제(리바록사반, 에독사반, 아픽사반)의 치료 용량 종양.

16. 다음을 포함한 심혈관 질환:

    1. 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 등급).
    2. 선천성 연장된 QT 증후군, 임상적으로 유의한 심부정맥 또는 등록 전 14일 이내에 연장된 교정 QT(QTc).
    3. 조절되지 않는 고혈압은 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 소아 피험자의 경우 연령, 키, 성별에 대해 95번째 백분위수를 초과하고 성인 피험자의 경우 혈압이 > 140/90mmHg로 유지되는 것으로 정의됩니다.
    4. 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA), 심근 경색(MI), 불안정 협심증 또는 기타 허혈성 또는 혈전색전성 사건(중심선과 관련된 사건 제외).

17. 다음을 포함한 위장병:

    1. 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염, 맹장염 또는 급성 췌장염.
    2. 췌장관이나 총담관의 급성 폐쇄, 또는 위출구 폐쇄.
    3. 등록 전 6개월 이내의 복강내 농양. 등록 전에 복강내 농양이 완전히 치유되었는지 확인해야 합니다.
    4. 천공, 누공 형성 위험이 높거나 위장관을 침범하는 종양 및 이전 방사선 치료로 인해 진행 중인 내장 합병증 등 카보잔티닙 흡수 감소 가능성과 관련된 기타 모든 상태.

18. 다음을 포함한 출혈 상태:

    1. 임상적으로 유의미한 혈뇨, 토혈 또는 적혈구 0.5티스푼(2.5ml) 초과의 객혈 또는 기타 유의미한 출혈 병력(예: 폐출혈) 등록 전 12주 이내.
    2. 급성 두개내 출혈의 방사선학적 증거. 임상 증상이 없으면 기본 CT/MRI 뇌를 얻을 필요가 없습니다.
19. 등록 당시 기타 활성 악성종양 또는 등록 전 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 다른 악성종양으로 진단된 경우, 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 암종과 같이 완치된 것으로 보이는 국소 치료 가능한 암을 제외하고 전립선, 자궁 경부 또는 유방의 현장.

20. 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애에는 다음이 포함됩니다.

    1. 공동화 폐 병변.
    2. 치유되지 않는 심각한 상처/궤양/골절.
    3. 보상되지 않은/증상이 있는 갑상선 기능 저하증.
    4. 중등도 내지 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C).
    5. 고형 장기 이식, 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 혈청 양성 및 기타 비치료 관련 면역결핍 수혜자.
    6. 심각하거나 통제되지 않는 감염 또는 전신 질환.
    7. 부적절한 전해질 균형은 혈청 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 인의 비정상적인 수준으로 정의되며 임상적으로 심각한 증상, 산-염기 장애 또는 ECG 변화를 유발합니다.
21. 현재 임신 ​​중이거나 수유중인 여성.