Kabozantinib ifoszfamiddal Ewing-szarkómában és osteosarcomában

Bevételi kritériumok:

1. Ewing-szarkóma (beleértve az Ewing-szerű szarkómát) vagy osteosarcoma szövettani diagnózisa. A jelenlegi relapszusból/progresszióból származó biopszia nagyon előnyös, bár a vizsgálati vezető vagy megbízott jóváhagyásával elfogadja a korábbi relapszusból/progresszióból származó szövetet vagy a kezdeti diagnózist.
2. Olyan betegség, amely az előzetes kezdeti terápia során előrehaladott vagy kiújult, amelybe a hagyományos kemoterápiát is bele kellett foglalni. A hagyományos citotoxikus mieloszuppresszív szisztémás terápia legfeljebb 2 korábbi sorozata megengedett.
3. Mérhető betegség, a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST v1.1) szerint, a beiratkozást követő 21 napon belül.

4. Életkor, a következő paramétereken belül kohorsz szerint:

   1. I. fázisú dóziskereső kohorsz: 12-40 éves kor a beiratkozáskor.
   2. I. fázisú dózismegerősítő kohorsz: 5 és < 12 év közötti kor a beiratkozás időpontjában.
5. Testfelület (BSA): > 0,35 m2.
6. Teljesítmény állapota: Lansky-játék (< 16 éves) vagy Karnofsky (> 16 éves) ≥ 50, ami megfelel az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kategóriáinak < 2.
7. Korábbi toxicitás: az összes akut toxicitásból a kiindulási értékre vagy 1-nél kisebb fokozatra való visszaállás, a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0-s verziója (v5.0) szerint, kivéve, ha a mellékhatások (AE) klinikailag nem jelentősek (pl. alopecia) vagy szupportív kezeléssel (pl. hányinger/hányás, pajzsmirigy alulműködés).
8. Képes a tablettákat egészben lenyelni.

9. Hematopoietikus funkció:

   1. Abszolút neutrofilszám > 1000/uL (hematopoietikus növekedési faktor nélkül az alább megjelölt időkereten belül).
   2. Hemoglobin > 8 g/dl (transzfúzió nélkül az elmúlt 7 napban).
   3. Vérlemezkék > 100 000/uL (transzfúzió nélkül az elmúlt 7 napban).

10. Vesefunkció:

    1. A normál vesefunkciót az alábbi módszerek egyikével határozzák meg (még akkor is, ha mások a normál tartományon kívül esnek): 1) szérum kreatinin < 1,5-szerese a normál életkor felső határának (ULN); 2) cisztatin C a normál határokon belül; 3) a nukleáris medicina glomeruláris filtrációs rátája (GFR) a normál határokon belül, vagy 4) a számított kreatinin-clearance > 70 ml/perc/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/s)
    2. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje ≤ 1 g.

11. Májfunkció:

    1. Összes bilirubin < 1,5 x ULN (Gilbert-kórban < 3,0 x ULN).
    2. Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN megengedett csontmetasztázisok esetén). Ebben a vizsgálatban az ALT ULN értéke 45 NE/L.
    3. Szérum albumin > 2,8 g/dl.
    4. A protrombin idő (PT) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,3 x ULN.

13) A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk az orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszerek alkalmazásában (pl. gát módszerek, beleértve a férfi óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott membránt) a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig.

14) Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképesnek minősülnek, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül:

1. A pubertás előtti időszak barnító stádiumban, 1. vagy 2. tanner szakaszként definiálva.
2. Dokumentált tartós sterilizálás (pl. méheltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy bilaterális peteeltávolítás). A tartós sterilizáció vagy a menopauza utáni állapot dokumentálása magában foglalhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat vizsgálati helyszínenként.

Kizárási kritériumok:

1. Radiográfiai bizonyíték a nagyobb erekbe behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra.
2. A gasztrointesztinális traktusba, beleértve a nyelőcsövet, a gyomrot, a vékony- vagy vastagbelet, a végbélt vagy a végbélnyílást behatoló daganat röntgenvizsgálati bizonyítéka.
3. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és legalább 4 hétig stabil a beiratkozás előtt sugárkezelés vagy nagyobb műtét után (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid kezelés nélkül kell lenniük a felvétel időpontjában.
4. Előzetes terápia kabozantinibbel vagy nagy dózisú ifoszfamiddal (> 10 g/m2/ciklus) bármikor. Más multi-tirozin kináz gátlók előzetes használata megengedett.
5. Bármilyen kis molekulájú inhibitor terápia a gyógyszer 5 felezési idejében vagy 14 napon belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a felvétel előtt.
6. Mieloszupresszív kemoterápia a beiratkozás előtt 14 napon belül.
7. Autológ csontvelő-transzplantáció (auto-BMT) a beiratkozás előtt 42 napon belül.
8. Immunterápia, beleértve a kiméra antigén receptor T-sejteket (CAR-T), a beiratkozás előtt 21 napon belül.
9. Kis portás sugárterápia a beiratkozás előtt 14 napon belül. Jelentős csontvelő-sugárzás (pl. a medence > 50%-a) vagy craniospinalis sugárzás a felvétel előtt 4 héten belül. Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelés során bármilyen, klinikailag jelentős szövődmény jelentkezett, nem kezelhető kabozantinibbel, amíg ezek a szövődmények meg nem szűnnek.
10. Nagy műtét (pl. hasi műtét; kivéve a koponyán belüli műtétet a fent említettek szerint) a felvételt megelőző 14 napon belül. Kisebb műtétek (beleértve a mediport vagy alagút katéter behelyezését; kivéve a tumormintavételhez szükséges tűbiopsziát vagy a perifériásan behelyezett központi katéter behelyezését) a beiratkozás előtt 10 napon belül. Az alanyoknak dokumentálniuk kell a nagyobb vagy kisebb műtétekből származó teljes sebgyógyulást a felvétel előtt.
11. Hematopoietikus növekedési faktorok 7 napon belül (rövid hatású növekedési faktor esetén) vagy 14 napon belül (hosszú hatású növekedési faktor esetén) a felvétel előtt.
12. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben. Lásd a 10. táblázatot a 9.1.4. szakaszban a kabozantinib összetevőire.
13. Klinikailag jelentős hemorrhagiás cystitis anamnézisében, amely > 3. fokozatú nem fertőző cystitis, daganatellenes szerekkel összefüggésben.
14. Minden olyan gyógyszer, amely erős CYP3A4 induktor vagy inhibitor, vagy olyan gyógyszer, amelyről egyértelműen ismert, hogy QTc-megnyúlást okoz.

15. Egyidejű véralvadásgátló kezelés kumarin szerekkel (pl. warfarin), direkt trombingátlók (pl. dabigatrán), bizonyos direkt Xa faktor inhibitorok (betrixaban) vagy vérlemezke-gátlók (pl. klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

    1. Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
    2. LMWH és bizonyos direkt Xa faktor gátlók (rivaroxaban, edoxaban, apixaban) terápiás dózisai agyi áttétekkel nem rendelkező alanyoknál, akik a beiratkozás előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek anélkül, hogy az antikoaguláns kezelésből vagy a kezelésből származó klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. tumor.

16. Szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

    1. III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozása).
    2. Veleszületett megnyúlt QT-szindróma, klinikailag jelentős szívritmuszavar vagy megnyúlt korrigált QT (QTc) a felvétel előtt 14 napon belül.
    3. Nem kontrollált hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, mint a tartós vérnyomás > 95. percentilis az életkor, magasság és nem szerint gyermekeknél és > 140/90 Hgmm felnőtteknél, az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.
    4. Stroke, tranziens ischaemiás roham (TIA), miokardiális infarktus (MI), instabil angina pectoris vagy egyéb ischaemiás vagy thromboemboliás esemény (kivéve a centrális vonalhoz kapcsolódó eseményeket) a felvételt megelőző 6 hónapon belül.

17. Emésztőrendszeri betegségek, beleértve:

    1. Aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség, colitis ulcerosa), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis, vakbélgyulladás vagy akut hasnyálmirigy-gyulladás.
    2. A hasnyálmirigy vagy a közös epevezeték akut elzáródása, vagy a gyomor kivezetésének elzáródása.
    3. Intraabdominalis tályog a beiratkozás előtt 6 hónapon belül. A beiratkozás előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.
    4. Bármilyen egyéb olyan állapot, amely a perforáció, a sipolyképződés vagy a kabozantinib felszívódásának csökkenése kockázatával jár, mint például a gyomor-bél traktusba behatoló daganatok és a korábbi sugárkezelésből adódó folyamatos zsigeri szövődmények.

18. Vérzéses állapotok, beleértve:

    1. Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a beiratkozás előtt 12 héten belül.
    2. Akut intracranialis vérzés radiográfiai bizonyítékai. Klinikai tünetek hiányában nem szükséges agyi CT/MRI kiindulási vizsgálatot végezni.
19. Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a felvétel időpontjában vagy a felvételt megelőző 3 éven belül egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes hólyagrák vagy a karcinóma a prosztata, a méhnyak vagy a mell in situ.

20. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt, beleértve:

    1. Kavitáló tüdőelváltozás.
    2. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
    3. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
    4. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
    5. Szilárd szervátültetés, ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitás és egyéb, nem kezeléssel összefüggő immunhiányos betegek.
    6. Súlyos vagy kontrollálatlan fertőzés vagy szisztémás betegség.
    7. Nem megfelelő elektrolit-egyensúly, amelyet a szérum kálium-, kalcium-, magnézium- és foszforszintjének rendellenes szintjeként határoznak meg, és klinikailag jelentős tüneteket, sav-bázis zavarokat vagy EKG-változásokat okoznak.
21. Jelenleg terhes vagy szoptató nők.