Cabozantinib con Ifosfamide nel sarcoma di Ewing e nell'osteosarcoma

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologica del sarcoma di Ewing (incluso il sarcoma di tipo Ewing) o dell'osteosarcoma. La biopsia dalla recidiva/progressione attuale è altamente preferita, anche se accetterà tessuto da recidiva/progressione precedente o diagnosi iniziale con l'approvazione del ricercatore principale dello studio o del designato.
2. Malattia che è progredita o ha avuto una recidiva dopo la terapia iniziale iniziale, che deve aver incluso la chemioterapia tradizionale. È consentito un massimo di 2 linee precedenti di terapia sistemica mielosoppressiva citotossica tradizionale.
3. Malattia misurabile, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1), entro 21 giorni dall'arruolamento.

4. Età, entro i seguenti parametri per coorte:

   1. Coorte di fase I per la determinazione della dose: età compresa tra 12 e 40 anni al momento dell'arruolamento.
   2. Coorte di conferma della dose di fase I: età compresa tra 5 e < 12 anni al momento dell'arruolamento.
5. Superficie corporea (BSA): > 0,35 m2.
6. Performance status: Lansky play (< 16 anni di età) o Karnofsky (> 16 anni di età) di ≥ 50, corrispondenti alle categorie dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
7. Tossicità precedente: recupero al basale o al grado < 1, secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 (v5.0), da tutte le tossicità acute, a meno che gli eventi avversi (AE) non siano clinicamente significativi (ad es. alopecia) o controllati con terapia di supporto (es. nausea/vomito, ipotiroidismo).
8. In grado di deglutire le compresse intere.

9. Funzione emopoietica:

   1. Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/μL (senza fattore di crescita emopoietico entro l'intervallo di tempo indicato di seguito).
   2. Emoglobina > 8 g/dL (senza trasfusione negli ultimi 7 giorni).
   3. Piastrine > 100.000/uL (senza trasfusione negli ultimi 7 giorni).

10. Funzione renale:

    1. Funzione renale normale determinata con uno dei seguenti mezzi (anche se altri sono al di fuori dell'intervallo normale): 1) creatinina sierica < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età; 2) cistatina C entro limiti normali; 3) velocità di filtrazione glomerulare (GFR) per medicina nucleare entro limiti normali, o 4) clearance della creatinina calcolata > 70 mL/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/sec)
    2. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g.

11. Funzione epatica:

    1. Bilirubina totale < 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert < 3,0 x ULN).
    2. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN è consentita con metastasi ossee documentate). Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è definito come 45 UI/L.
    3. Albumina sierica > 2,8 g/dL.
    4. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x ULN.

13) I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (es. metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

14) I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere incinti allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri:

1. Pre-puberale secondo lo stadio Tanner, definito come stadio Tanner 1 o 2.
2. Sterilizzazione permanente documentata (ad es. isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale). La documentazione della sterilizzazione permanente o dello stato postmenopausale può includere la revisione delle cartelle cliniche, degli esami medici o un colloquio sull'anamnesi per centro di studio.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza radiografica di tumore che invade i vasi sanguigni principali o tumore endotracheale o endobronchiale.
2. Evidenza radiografica di tumore che invade il tratto gastrointestinale, inclusi esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano.
3. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia o intervento chirurgico (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento dopo radioterapia o intervento chirurgico maggiore (ad es. rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'arruolamento.
4. Terapia precedente con cabozantinib o ifosfamide ad alte dosi (> 10 g/m2/ciclo) in qualsiasi momento. È consentito l’uso precedente di altri inibitori della multi-tirosina chinasi.
5. Qualsiasi terapia con inibitori di piccole molecole entro 5 emivite del farmaco o 14 giorni, a seconda di quale sia il periodo più breve, prima dell'arruolamento.
6. Chemioterapia mielosoppressiva entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
7. Trapianto autologo di midollo osseo (auto-BMT) entro 42 giorni prima dell'arruolamento.
8. Immunoterapia, comprese le cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T), entro 21 giorni prima dell'arruolamento.
9. Radioterapia a piccolo porto entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Radiazione sostanziale del midollo osseo (ad es. > 50% della pelvi) o radioterapia craniospinale entro 4 settimane prima dell'arruolamento. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti derivanti da una precedente radioterapia non devono essere trattati con cabozantinib fino alla risoluzione di tali complicazioni.
10. Intervento chirurgico maggiore (es. chirurgia addominale; esclusa la chirurgia intracranica come indicato sopra) entro 14 giorni prima dell'iscrizione. Interventi minori (incluso posizionamento di catetere mediport o tunnellizzato; esclusa la biopsia con ago per il campionamento del tumore o posizionamento di catetere centrale inserito perifericamente) entro 10 giorni prima dell'arruolamento. I soggetti devono aver documentato la guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima dell'arruolamento.
11. Fattori di crescita ematopoietici entro 7 giorni (per il fattore di crescita ad azione breve) o 14 giorni (per il fattore di crescita ad azione prolungata) prima dell'arruolamento.
12. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio. Vedere la Tabella 10 nella Sezione 9.1.4 per i componenti di cabozantinib.
13. Anamnesi di cistite emorragica clinicamente significativa, definita come cistite non infettiva di grado > 3, associata ad agenti antineoplastici.
14. Qualsiasi farmaco che sia un potente induttore o inibitore del CYP3A4 o farmaco sicuramente noto per causare un prolungamento dell'intervallo QTc.

15. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (es. dabigatran), alcuni inibitori diretti del fattore Xa (betrixaban) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti ammessi sono i seguenti:

    1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e di eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
    2. Dosi terapeutiche di LMWH e alcuni inibitori diretti del fattore Xa (rivaroxaban, edoxaban, apixaban) in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento senza complicanze emorragiche clinicamente significative derivanti dal regime anticoagulante o dal regime anticoagulante. tumore.

16. Malattie cardiovascolari, tra cui:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV (classificazione della New York Heart Association).
    2. Sindrome del QT prolungato congenito, aritmia cardiaca clinicamente significativa o QT corretto prolungato (QTc) entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
    3. Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa sostenuta > 95° percentile per età, altezza e sesso nei soggetti pediatrici e > 140/90 mmHg nei soggetti adulti, nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
    4. Ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico (MI), angina pectoris instabile o altro evento ischemico o tromboembolico (esclusi quelli associati a una linea centrale) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

17. Malattia gastrointestinale, tra cui:

    1. Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn, colite ulcerosa), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica, appendicite o pancreatite acuta.
    2. Ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico.
    3. Ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento. La completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima dell'arruolamento.
    4. Qualsiasi altra condizione associata ad un alto rischio di perforazione, formazione di fistole o potenziale di ridotto assorbimento di cabozantinib, come tumori che invadono il tratto gastrointestinale e complicazioni viscerali in corso derivanti da una precedente radioterapia.

18. Condizioni di sanguinamento, tra cui:

    1. Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di > 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad es. emorragia polmonare) entro 12 settimane prima dell'arruolamento.
    2. Evidenza radiografica di emorragia intracranica acuta. In assenza di sintomi clinici, non è necessario ottenere una TC/MRI cerebrale di base.
19. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento dell'arruolamento o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima dell'arruolamento che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il cancro della pelle a cellule basali o squamose, il cancro superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o del seno.

20. Altri disturbi clinicamente significativi che potrebbero precludere una partecipazione sicura allo studio, tra cui:

    1. Lesione polmonare cavitante.
    2. Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce.
    3. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    4. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
    5. Destinatario di trapianto di organo solido, sieropositività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e altre immunodeficienze non correlate al trattamento.
    6. Infezione grave o incontrollata o malattia sistemica.
    7. Equilibrio elettrolitico inadeguato, definito come livelli anomali di potassio sierico, calcio, magnesio e fosforo e che causa sintomi clinicamente significativi, disturbi dell'equilibrio acido-base o alterazioni dell'ECG.
21. Donne che sono attualmente incinte o che allattano.