Cabozantinib met Ifosfamide bij Ewing-sarcoom en osteosarcoom

Inclusiecriteria:

1. Histologische diagnose van Ewing-sarcoom (inclusief Ewing-achtig sarcoom) of osteosarcoom. Een biopsie van de huidige terugval/progressie heeft sterk de voorkeur, maar er kan ook weefsel van een eerdere terugval/progressie of een initiële diagnose worden geaccepteerd met toestemming van de hoofdonderzoeker of de aangewezen persoon van het onderzoek.
2. Ziekte die is voortgeschreden of is teruggevallen na voorafgaande initiële therapie, waaronder waarschijnlijk traditionele chemotherapie. Er zijn maximaal twee eerdere lijnen traditionele cytotoxische myelosuppressieve systemische therapie toegestaan.
3. Meetbare ziekte, volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), binnen 21 dagen na inschrijving.

4. Leeftijd, binnen de volgende parameters per cohort:

   1. Fase I dosisbepalingcohort: leeftijd 12 tot 40 jaar op het moment van inschrijving.
   2. Fase I dosisbevestigingscohort: leeftijd 5 tot < 12 jaar op het moment van inschrijving.
5. Lichaamsoppervlak (BSA): > 0,35 m2.
6. Prestatiestatus: Lansky play (< 16 jaar) of Karnofsky (> 16 jaar) van ≥ 50, overeenkomend met de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-categorieën < 2.
7. Voorafgaande toxiciteit: herstel tot baseline of graad < 1, volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (v5.0), van alle acute toxiciteiten, tenzij bijwerkingen (AE) klinisch niet-significant zijn (d.w.z. alopecia) of onder controle te houden met ondersteunende zorg (d.w.z. misselijkheid/braken, hypothyreoïdie).
8. In staat om tabletten heel door te slikken.

9. Hematopoietische functie:

   1. Absoluut aantal neutrofielen > 1.000/uL (zonder hematopoëtische groeifactor binnen het hieronder aangegeven tijdsbestek).
   2. Hemoglobine > 8 g/dl (zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen).
   3. Bloedplaatjes > 100.000/uL (zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen).

10. Nierfunctie:

    1. Normale nierfunctie bepaald op een van de volgende manieren (zelfs als andere buiten het normale bereik liggen): 1) serumcreatinine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor de leeftijd; 2) cystatine C binnen normale grenzen; 3) glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) uit de nucleaire geneeskunde binnen normale grenzen, of 4) berekende creatinineklaring van > 70 ml/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/sec)
    2. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g.

11. Leverfunctie:

    1. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert < 3,0 x ULN).
    2. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN is toegestaan ​​bij gedocumenteerde botmetastasen). Voor het doel van dit onderzoek is de ULN voor ALT gedefinieerd als 45 IE/l.
    3. Serumalbumine > 2,8 g/dl.
    4. Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,3 x ULN.

13) Seksueel actieve vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. barrièremethoden, waaronder mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) tijdens het verloop van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

14) Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, mogen tijdens de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

1. Pre-puberaal door leerlooierstadium, gedefinieerd als Tannerstadium 1 of 2.
2. Gedocumenteerde permanente sterilisatie (d.w.z. hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie). Documentatie van permanente sterilisatie of postmenopauzale status kan het beoordelen van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview over de medische geschiedenis per onderzoekslocatie omvatten.

Uitsluitingscriteria:

1. Röntgenologisch bewijs van een tumor die grote bloedvaten binnendringt, of een endotracheale of endobronchiale tumor.
2. Röntgenologisch bewijs van tumor die het maagdarmkanaal binnendringt, inclusief slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus.
3. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte, tenzij adequaat behandeld met radiotherapie of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan opname na radiotherapie of grote chirurgie (d.w.z. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden hebben op het moment van inschrijving.
4. Eerdere behandeling met cabozantinib of een hoge dosis ifosfamide (> 10 g/m2/cyclus), op welk moment dan ook. Voorafgaand gebruik van andere multityrosinekinaseremmers is toegestaan.
5. Elke behandeling met een kleine molecuulremmer binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel of 14 dagen, afhankelijk van wat korter is, vóór inschrijving.
6. Myelosuppressieve chemotherapie binnen 14 dagen vóór inschrijving.
7. Autologe beenmergtransplantatie (auto-BMT) binnen 42 dagen vóór inschrijving.
8. Immunotherapie, inclusief chimere antigeenreceptor-T-cellen (CAR-T), binnen 21 dagen vóór inschrijving.
9. Kleine poortbestraling binnen 14 dagen vóór inschrijving. Aanzienlijke beenmergstraling (d.w.z. > 50% van het bekken) of craniospinale bestraling binnen 4 weken vóór inschrijving. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties als gevolg van eerdere bestralingstherapie mogen niet met cabozantinib worden behandeld totdat deze complicaties zijn verdwenen.
10. Grote operatie (bijv. buikoperatie; met uitzondering van intracraniale chirurgie zoals hierboven vermeld) binnen 14 dagen vóór inschrijving. Kleine operaties (inclusief plaatsing van een medioport- of tunnelkatheter; met uitzondering van naaldbiopsie voor tumormonstername of perifeer ingebrachte centrale katheterplaatsing) binnen 10 dagen vóór inschrijving. De proefpersonen moeten vóór inschrijving de volledige wondgenezing van een grote of kleine operatie hebben gedocumenteerd.
11. Hematopoietische groeifactoren binnen 7 dagen (voor kortwerkende groeifactor) of 14 dagen (voor langwerkende groeifactor) vóór inschrijving.
12. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen. Zie Tabel 10 in paragraaf 9.1.4 voor componenten van cabozantinib.
13. Voorgeschiedenis van klinisch significante hemorragische cystitis, gedefinieerd als niet-infectieuze cystitis graad > 3, geassocieerd met antineoplastische middelen.
14. Alle medicijnen die sterke CYP3A4-inductoren of -remmers zijn, of medicijnen waarvan zeker bekend is dat ze QTc-verlenging veroorzaken.

15. Gelijktijdige antistolling met coumarinemiddelen (d.w.z. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), bepaalde directe factor Xa-remmers (betrixaban) of bloedplaatjesremmers (d.w.z. clopidogrel). Toegestane anticoagulantia zijn de volgende:

    1. Profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine ter bescherming van het hart (volgens de lokaal geldende richtlijnen) en lage dosis heparines met laag molecuulgewicht (LMWH).
    2. Therapeutische doses LMWH en bepaalde directe factor Xa-remmers (rivaroxaban, edoxaban, apixaban) bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die gedurende ten minste 1 week vóór opname een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken, zonder klinisch significante hemorragische complicaties als gevolg van het antistollingsregime of de tumor.

16. Hart- en vaatziekten, waaronder:

    1. Klasse III of IV congestief hartfalen (beoordeling New York Heart Association).
    2. Congenitaal verlengd QT-syndroom, klinisch significante hartritmestoornissen of verlengd gecorrigeerd QT (QTc) binnen 14 dagen vóór inschrijving.
    3. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht voor pediatrische proefpersonen en > 140/90 mmHg voor volwassen proefpersonen, ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    4. Beroerte, transiënte ischemische aanval (TIA), myocardinfarct (MI), instabiele angina pectoris of andere ischemische of trombo-embolische voorvallen (met uitzondering van die welke verband houden met een centrale lijn) binnen 6 maanden vóór inschrijving.

17. Gastro-intestinale aandoeningen, waaronder:

    1. Actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis, appendicitis of acute pancreatitis.
    2. Acute obstructie van de ductus pancreaticus of de galwegen, of obstructie van de maaguitgang.
    3. Intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór inschrijving. Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet vóór inschrijving worden bevestigd.
    4. Elke andere aandoening die gepaard gaat met een hoog risico op perforatie, fistelvorming of een kans op verminderde absorptie van cabozantinib, zoals tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen en aanhoudende viscerale complicaties als gevolg van eerdere bestralingstherapie.

18. Bloedingsomstandigheden, waaronder:

    1. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (d.w.z. longbloeding) binnen 12 weken vóór inschrijving.
    2. Röntgenologisch bewijs van acute intracraniale bloeding. Als er geen klinische symptomen zijn, hoeft er geen CT/MRI-scan van de hersenen te worden gemaakt.
19. Elke andere actieve maligniteit op het moment van inschrijving of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving die een actieve behandeling vereist, behalve lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.

20. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek zouden uitsluiten, waaronder:

    1. Caviterende longlaesie.
    2. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    3. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    4. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
    5. Ontvanger van een solide orgaantransplantatie, bekende seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en andere niet-behandelingsgerelateerde immuundeficiënties.
    6. Ernstige of ongecontroleerde infectie of systemische ziekte.
    7. Ontoereikende elektrolytenbalans, gedefinieerd als abnormale serumkalium-, calcium-, magnesium- en fosforwaarden en die klinisch significante symptomen, zuur-base-stoornissen of veranderingen in het ECG veroorzaken.
21. Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven.