Kabosantinibi ifosfamidin kanssa Ewingin sarkoomassa ja osteosarkoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ewing-sarkooman (mukaan lukien Ewingin kaltainen sarkooma) tai osteosarkooman histologinen diagnoosi. Biopsia nykyisestä pahenemisvaiheesta/etenemisestä on erittäin edullinen, vaikka se hyväksyy kudoksen aikaisemmasta uusiutumisesta/etenemisestä tai alkudiagnoosista tutkimuksen päätutkijan tai valtuutetun luvalla.
2. Sairaus, joka on edennyt tai uusiutunut alkuvaiheen alkuhoidon jälkeen, johon on täytynyt sisältyä perinteinen kemoterapia. Enintään 2 aikaisempaa perinteistä sytotoksista myelosuppressiivista systeemistä hoitoa on sallittu.
3. Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteerien (RECIST v1.1) mukaisesti 21 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.

4. Ikä seuraavien parametrien sisällä kohortin mukaan:

   1. Vaiheen I annoksenmäärityskohortti: ikä 12–40 vuotta ilmoittautumishetkellä.
   2. Vaiheen I annosvahvistuskohortti: ikä 5 - < 12 vuotta ilmoittautumishetkellä.
5. Kehon pinta-ala (BSA): > 0,35 m2.
6. Suorituskyky: Lansky-näytelmä (< 16-vuotias) tai Karnofsky (> 16-vuotias) ≥ 50, mikä vastaa Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) luokkia < 2.
7. Aikaisempi myrkyllisyys: palautuminen lähtötasolle tai luokkaan < 1, CTCAE:n (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 5.0 (v5.0) mukaisesti kaikista akuuteista toksisuudesta, elleivät haittatapahtumat (AE) ole kliinisesti merkityksettömiä (ts. hiustenlähtö) tai hallinnassa tukihoidolla (esim. pahoinvointi/oksentelu, kilpirauhasen vajaatoiminta).
8. Pystyy nielemään tabletit kokonaisina.

9. Hematopoieettinen toiminta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1 000/uL (ilman hematopoieettista kasvutekijää alla mainitussa aikakehyksessä).
   2. Hemoglobiini > 8 g/dl (ilman verensiirtoa viimeisen 7 päivän aikana).
   3. Verihiutaleet > 100 000/uL (ilman verensiirtoa viimeisen 7 päivän aikana).

10. Munuaisten toiminta:

    1. Normaali munuaisten toiminta määritetty jollakin seuraavista tavoista (vaikka muut olisivat normaalin alueen ulkopuolella): 1) seerumin kreatiniini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan; 2) kystatiini C normaaleissa rajoissa; 3) isotooppilääketieteellinen glomerulussuodatusnopeus (GFR) normaalirajoissa tai 4) laskettu kreatiniinipuhdistuma > 70 ml/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/s)
    2. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g.

11. Maksan toiminta:

    1. Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti < 3,0 x ULN).
    2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x ULN (ALP ≤ 5 x ULN sallitaan dokumentoiduilla luumetastaaseilla). Tässä tutkimuksessa ALT:n ULN-arvoksi määritellään 45 IU/l.
    3. Seerumin albumiini > 2,8 g/dl.
    4. Protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,3 x ULN.

13) Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

14) Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty:

1. Esipuberteetti parkitusvaiheen mukaan, määritellään parkitusvaiheeksi 1 tai 2.
2. Dokumentoitu pysyvä sterilointi (esim. kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto). Pysyvän steriloinnin tai postmenopausaalisen tilan dokumentointi voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Radiografiset todisteet kasvaimesta, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin, tai endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen kasvain.
2. Radiografiset todisteet kasvaimesta, joka tunkeutuu maha-suolikanavaan, mukaan lukien ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon.
3. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla tai leikkauksella (mukaan lukien sädekirurgia) ja jotka ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista sädehoidon tai suuren leikkauksen jälkeen (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ilmoittautumisajankohtana.
4. Aikaisempi hoito kabotsantinibillä tai suuriannoksisella ifosfamidilla (> 10 g/m2/sykli) milloin tahansa. Muiden multityrosiinikinaasin estäjien aikaisempi käyttö on sallittua.
5. Mikä tahansa pienimolekyylinen inhibiittorihoito 5 lääkkeen puoliintumisajan tai 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
6. Myelosuppressiivinen kemoterapia 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
7. Autologinen luuytimensiirto (auto-BMT) 42 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
8. Immunoterapia, mukaan lukien kimeeriset antigeenireseptori-T-solut (CAR-T), 21 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
9. Pienen portin sädehoito 14 vrk ennen ilmoittautumista. Huomattava luuytimen säteily (esim. > 50 % lantiosta) tai kraniospinaalista säteilyä 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaita, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, ei tule hoitaa kabotsantinibillä ennen kuin nämä komplikaatiot ovat hävinneet.
10. Suuri leikkaus (esim. vatsan leikkaus; lukuun ottamatta kallonsisäistä leikkausta, kuten edellä mainittiin) 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Pienet leikkaukset (mukaan lukien mediportin tai tunneloidun katetrin asettaminen; ei kuitenkaan neulabiopsia kasvainnäytteen ottamista varten tai perifeerisesti sijoitettu keskuskatetri) 10 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Koehenkilöillä on oltava dokumentoitu haavan täydellinen paraneminen suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ilmoittautumista.
11. Hematopoieettiset kasvutekijät 7 päivän sisällä (lyhytvaikutteinen kasvutekijä) tai 14 päivän sisällä (pitkävaikutteinen kasvutekijä) ennen ilmoittautumista.
12. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille. Katso taulukko 10 osiossa 9.1.4 kabosantinibin aineosille.
13. Aiemmin kliinisesti merkittävä hemorraginen kystiitti, joka määritellään asteen > 3 ei-tarttuvaksi kystiittiksi, joka liittyy antineoplastisiin aineisiin.
14. Kaikki lääkkeet, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä tai lääkkeitä, joiden tiedetään varmasti pidentävän QTc-aikaa.

15. Samanaikainen antikoagulaatio kumariinilääkkeiden kanssa (esim. varfariini), suorat trombiinin estäjät (esim. dabigatraani), tietyt suorat Xa-tekijän estäjät (betriksabaani) tai verihiutaleiden estäjät (esim. klopidogreeli). Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

    1. Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
    2. LMWH:n ja tiettyjen suorien Xa-tekijän estäjien (rivaroksabaani, edoksabaani, apiksabaani) terapeuttiset annokset koehenkilöillä, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ilmoittautumista ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai antikoagulaatiosta. kasvain.

16. Sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien:

    1. Luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitus).
    2. Synnynnäinen pitkittynyt QT-oireyhtymä, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö tai pitkittynyt korjattu QT (QTc) 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
    3. Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi > 95. persentiili iän, pituuden ja sukupuolen mukaan lapsipotilailla ja > 140/90 mmHg aikuisilla optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta.
    4. Aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), sydäninfarkti (MI), epästabiili angina pectoris tai muu iskeeminen tai tromboembolinen tapahtuma (pois lukien keskuslinjaan liittyvät tapahtumat) 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.

17. Ruoansulatuskanavan sairaudet, mukaan lukien:

    1. Aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti, umpilisäke tai akuutti haimatulehdus.
    2. Akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos.
    3. Vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Vatsansisäisen paiseen täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ilmoittautumista.
    4. Mikä tahansa muu sairaus, joka liittyy suureen perforaatioriskiin, fistelin muodostumiseen tai kabotsantinibin imeytymisen heikkenemiseen, kuten maha-suolikanavaan tunkeutuvat kasvaimet ja aiemmasta sädehoidosta johtuvat viskeraaliset komplikaatiot.

18. Verenvuotoolosuhteet, mukaan lukien:

    1. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
    2. Radiologiset todisteet akuutista kallonsisäisestä verenvuodosta. Kliinisten oireiden puuttuessa aivojen lähtötilanteen CT/MRI-kuvaa ei tarvitse hankkia.
19. Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen syöpä ilmoittautumishetkellä tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnosointi 3 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista ja joka vaatii aktiivista hoitoa, paitsi paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai syöpä in situ eturauhasessa, kohdunkaulassa tai rinnassa.

20. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen osallistumisen tutkimukseen, mukaan lukien:

    1. Kavitoiva keuhkovaurio.
    2. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
    3. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
    4. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
    5. Vastaanottaja, jolle on tehty kiinteä elinsiirto, tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivisuus ja muut ei-hoitoon liittyvät immuunipuutokset.
    6. Vaikea tai hallitsematon infektio tai systeeminen sairaus.
    7. Riittämätön elektrolyyttitasapaino, joka määritellään seerumin kalium-, kalsium-, magnesium- ja fosforipitoisuuksien poikkeavuudeksi ja aiheuttaa kliinisesti merkittäviä oireita, happo-emäshäiriöitä tai muutoksia EKG:ssä.
21. Naiset, jotka ovat tällä hetkellä raskaana tai imettävät.