卡博替尼联合异环磷酰胺治疗尤文氏肉瘤和骨肉瘤

纳入标准：

1. 尤文肉瘤（包括尤文样肉瘤）或骨肉瘤的组织学诊断。 高度首选当前复发/进展的活检，但在研究首席研究员或指定人员的批准下也可接受先前复发/进展或初步诊断的组织。
2. 在前期初始治疗（必须包括传统化疗）后疾病进展或复发。 最多允许接受 2 种先前的传统细胞毒性骨髓抑制全身治疗。
3. 根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST v1.1)，在入组后 21 天内可测量疾病。

4. 年龄，按队列划分在以下参数范围内：

   1. I 期剂量探索队列：入组时年龄为 12 至 40 岁。
   2. I 期剂量确认队列：入组时年龄为 5 岁至 < 12 岁。
5. 体表面积（BSA）：> 0.35 m2。
6. 表现状态：兰斯基发挥（<16岁）或卡诺夫斯基（>16岁）≥50，对应于东部肿瘤合作组（ECOG）类别<2。
7. 既往毒性：根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 (v5.0) 版，所有急性毒性恢复至基线或等级 < 1，除非不良事件 (AE) 临床上不显着（即，不良事件 (AE) 不显着） 脱发）或通过支持性护理（即， 恶心/呕吐、甲状腺功能减退症）。
8. 能够吞服整片药片。

9. 造血功能：

   1. 绝对中性粒细胞计数 > 1,000/uL（在下述时间范围内无造血生长因子）。
   2. 血红蛋白 > 8 g/dL（过去 7 天内未输血）。
   3. 血小板 > 100,000/uL（最近 7 天内未输血）。

10. 肾功能：

    1. 通过以下方法之一确定肾功能正常（即使其他方法超出正常范围）： 1) 血清肌酐 < 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)； 2) 胱抑素C在正常范围内； 3) 核医学肾小球滤过率 (GFR) 在正常范围内，或 4) 计算的肌酐清除率 > 70 mL/min/1.73 平方米（≥1.17毫升/秒）
    2. 尿蛋白/肌酐比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)，或 24 小时尿蛋白≤ 1 g。

11. 肝功能：

    1. 总胆红素 < 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 < 3.0 x ULN）。
    2. 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x ULN（有骨转移记录的情况下允许 ALP ≤ 5 x ULN）。 出于本研究的目的，ALT 的 ULN 定义为 45 IU/L。
    3. 血清白蛋白 > 2.8 g/dL。
    4. 凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.3 x ULN。

13) 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意使用医学上可接受的避孕方法（即 在研究过程中以及最后一次研究治疗剂量后 4 个月内，使用屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精凝胶的隔膜）。

14) 有生育能力的女性受试者在筛查时不得怀孕。 除非满足以下标准之一，否则女性受试者被认为具有生育潜力：

1. 青春期前的 Tanner 分期，定义为 Tanner 1 期或 2 期。
2. 有记录的永久绝育（即 子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）。 永久绝育或绝经后状态的记录可能包括医疗记录审查、体检或研究中心的病史访谈。

排除标准：

1. 肿瘤侵犯主要血管或气管内或支气管内肿瘤的放射学证据。
2. 肿瘤侵入胃肠道的放射学证据，包括食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门。
3. 已知脑转移或颅内硬膜外疾病，除非经过放射治疗或手术（包括放射外科）充分治疗，并且在放射治疗或大手术后入组前至少稳定 4 周（即，病​​情稳定） 脑转移瘤的切除或活检）。 符合资格的受试者在入组时必须无神经症状且未接受皮质类固醇治疗。
4. 既往曾在任何时间点使用卡博替尼或高剂量异环磷酰胺（> 10 g/m2/周期）进行治疗。 允许事先使用其他多酪氨酸激酶抑制剂。
5. 入组前药物半衰期 5 天内或 14 天内（以较短者为准）的任何小分子抑制剂治疗。
6. 入组前14天内接受过骨髓抑制化疗。
7. 入组前42天内进行自体骨髓移植（auto-BMT）。
8. 入组前 21 天内进行免疫治疗，包括嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T)。
9. 入组前 14 天内接受过小孔放射治疗。 大量骨髓辐射（即 > 50% 的骨盆）或入组前 4 周内接受过颅脊髓放射治疗。 因既往放射治疗而出现任何临床相关持续并发症的受试者，在这些并发症解决之前不应接受卡博替尼治疗。
10. 大手术（即 腹部手术；入组前 14 天内（不包括上述颅内手术）。 入组前 10 天内进行过小型手术（包括中心或隧道式导管放置；不包括用于肿瘤取样的针活检或外周插入中心导管放置）。 受试者在入组前必须记录大手术或小手术的伤口完全愈合。
11. 入组前7天内（对于短效生长因子）或14天内（对于长效生长因子）的造血生长因子。
12. 先前发现对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。 参见第 9.1.4 节中的表 10 用于卡博替尼的成分。
13. 有临床意义的出血性膀胱炎病史，定义为> 3级非感染性膀胱炎，与抗肿瘤药物相关。
14. 任何强 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的药物或明确已知会导致 QTc 延长的药物。

15. 与香豆素类药物同时抗凝（即 华法林）、直接凝血酶抑制剂（即 达比加群）、某些直接 Xa 因子抑制剂（贝曲西班）或血小板抑制剂（即 氯吡格雷）。 允许的抗凝剂如下：

    1. 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用的指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
    2. 对于没有已知脑转移的受试者，在入组前至少 1 周使用稳定剂量的抗凝剂，并且没有因抗凝方案或治疗方案出现临床显着的出血并发症，使用 LMWH 和某些直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班）的治疗剂量瘤。

16. 心血管疾病，包括：

    1. III 或 IV 级充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级）。
    2. 先天性 QT 延长综合征、有临床意义的心律失常或入组前 14 天内矫正 QT 延长 (QTc)。
    3. 不受控制的高血压，定义为尽管进行了最佳抗高血压治疗，儿童受试者的年龄、身高和性别血压持续> 95%，成人受试者> 140/90 mmHg。
    4. 入组前 6 个月内发生过中风、短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞 (MI)、不稳定型心绞痛或其他缺血或血栓栓塞事件（不包括与中心插管相关的事件）。

17. 胃肠道疾病，包括：

    1. 活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎、阑尾炎或急性胰腺炎。
    2. 胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻。
    3. 入组前6个月内有腹内脓肿。 入组前必须确认腹内脓肿完全愈合。
    4. 与穿孔、瘘管形成或卡博替尼吸收减少的可能性相关的任何其他病症，例如侵入胃肠道的肿瘤和先前放射治疗引起的持续内脏并发症。

18. 出血情况，包括：

    1. 临床上显着的血尿、吐血或咯血量 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（即） 入组前 12 周内发生肺出血）。
    2. 急性颅内出血的放射学证据。 在没有临床症状的情况下，无需获得基线 CT/MRI 脑部检查。
19. 入组时患有任何其他活动性恶性肿瘤，或入组前 3 年内诊断出需要积极治疗的其他恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或癌前列腺、子宫颈或乳房的原位。

20. 其他可能妨碍安全参与研究的临床显着疾病，包括：

    1. 肺部空洞性病变。
    2. 严重不愈合的伤口/溃疡/骨折。
    3. 无代偿/症状性甲状腺功能减退症。
    4. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
    5. 接受实体器官移植、已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性以及其他非治疗相关的免疫缺陷。
    6. 严重或不受控制的感染或全身性疾病。
    7. 电解质平衡不足，定义为血清钾、钙、镁和磷水平异常，并导致临床显着症状、酸碱紊乱或心电图改变。
21. 目前正在怀孕或哺乳的女性。