Kabozantynib Z Ifosfamidem w mięsaku Ewinga i kostniakomięsaku

Kryteria przyjęcia:

1. Diagnostyka histologiczna mięsaka Ewinga (w tym mięsaka Ewinga) lub kostniakomięsaka. Zdecydowanie preferowana jest biopsja z aktualnego nawrotu/progresji, chociaż dopuszcza się przyjęcie tkanki z wcześniejszego nawrotu/progresji lub wstępnej diagnozy za zgodą głównego badacza badania lub osoby wyznaczonej.
2. Choroba, która postępuje lub nawraca po wstępnym leczeniu, które musi obejmować tradycyjną chemioterapię. Dopuszczalne są maksymalnie 2 wcześniejsze linie tradycyjnego cytotoksycznego leczenia mielosupresyjnego.
3. Choroba mierzalna, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST v1.1), w ciągu 21 dni od włączenia.

4. Wiek, w ramach następujących parametrów według kohorty:

   1. Kohorta fazy I ustalająca dawkę: wiek od 12 do 40 lat w chwili włączenia do badania.
   2. Kohorta fazy I z potwierdzeniem dawki: wiek od 5 do < 12 lat w chwili włączenia do badania.
5. Powierzchnia ciała (BSA): > 0,35 m2.
6. Stan sprawności: Lansky play (< 16 lat) lub Karnofsky (> 16 lat) ≥ 50, odpowiadający kategoriom Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
7. Wcześniejsza toksyczność: powrót do wartości wyjściowych lub stopnia < 1, zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 (v5.0), w przypadku wszystkich ostrych toksyczności, chyba że zdarzenia niepożądane (AE) są nieistotne klinicznie (tj. łysienie) lub kontrolowane poprzez leczenie wspomagające (tj. nudności/wymioty, niedoczynność tarczycy).
8. Możliwość połykania tabletek w całości.

9. Funkcja krwiotwórcza:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów > 1000/uL (bez hematopoetycznego czynnika wzrostu w podanym poniżej przedziale czasowym).
   2. Hemoglobina > 8 g/dl (bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni).
   3. Płytki krwi > 100 000/uL (bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni).

10. Czynność nerek:

    1. Prawidłowa czynność nerek określona na jeden z następujących sposobów (nawet jeśli inne są poza prawidłowym zakresem): 1) kreatynina w surowicy < 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku; 2) cystatyna C w granicach normy; 3) współczynnik filtracji kłębuszkowej medycyny nuklearnej (GFR) w granicach normy lub 4) obliczony klirens kreatyniny > 70 mL/min/1,73 m2 (≥ 1,17 ml/s)
    2. Stosunek białko/kreatynina w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g.

11. Funkcja wątroby:

    1. Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN (dla pacjentów z chorobą Gilberta < 3,0 x GGN).
    2. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x GGN (ALP ≤ 5 x GGN jest dopuszczalne w przypadku udokumentowanych przerzutów do kości). Na potrzeby tego badania górną granicę normy dla ALT zdefiniowano jako 45 j.m./l.
    3. Albumina w surowicy > 2,8 g/dl.
    4. Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x GGN.

13) Aktywne seksualnie, płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (tj. metody barierowe, w tym prezerwatywa dla mężczyzn, prezerwatywa dla kobiet lub diafragma z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

14) Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety uważa się za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów:

1. Okres przed okresem dojrzewania według stopnia zaawansowania Tannera, zdefiniowany jako etap 1 lub 2 Tannera.
2. Udokumentowana stała sterylizacja (tj. histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna wycięcie jajników). Dokumentacja trwałej sterylizacji lub stanu pomenopauzalnego może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badania lekarskie lub wywiad lekarski w ośrodku badawczym.

Kryteria wyłączenia:

1. Radiograficzne dowody guza naciekającego główne naczynia krwionośne lub guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego.
2. Radiograficzne dowody guza naciekającego przewód pokarmowy, w tym przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt.
3. Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki, chyba że zostaną odpowiednio leczone radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgią) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem po radioterapii lub poważnym zabiegu chirurgicznym (tj. usunięcie lub biopsja przerzutu do mózgu). Kwalifikujący się pacjenci muszą w momencie włączenia do badania nie wykazywać żadnych objawów neurologicznych i nie otrzymywać leczenia kortykosteroidami.
4. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub ifosfamidem w dużych dawkach (> 10 g/m2/cykl) w dowolnym momencie. Dopuszczalne jest wcześniejsze zastosowanie innych inhibitorów kinaz wielotyrozynowych.
5. Jakakolwiek terapia inhibitorami małocząsteczkowymi w ciągu 5 okresów półtrwania leku lub 14 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem do badania.
6. Chemioterapia mielosupresyjna w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
7. Autologiczny przeszczep szpiku kostnego (auto-BMT) w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.
8. Immunoterapia obejmująca chimeryczne komórki T receptora antygenu (CAR-T) w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania.
9. Radioterapia małym portem w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Znaczne promieniowanie szpiku kostnego (tj. > 50% miednicy) lub napromienianie czaszkowo-rdzeniowe w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek klinicznie istotne powikłania po wcześniejszej radioterapii, nie powinni być leczeni kabozantynibem do czasu ustąpienia tych powikłań.
10. Poważna operacja (tj. operacja brzucha; z wyłączeniem operacji wewnątrzczaszkowej, jak wskazano powyżej) w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym założenie cewnika mediport lub tunelowanego; z wyłączeniem biopsji igłowej w celu pobrania próbki guza lub założenia cewnika centralnego wprowadzonego obwodowo) w ciągu 10 dni przed rejestracją. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli udokumentować całkowite zagojenie się ran po poważnym lub drobnym zabiegu chirurgicznym.
11. Hematopoetyczne czynniki wzrostu w ciągu 7 dni (w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu) lub 14 dni (w przypadku długo działającego czynnika wzrostu) przed włączeniem do badania.
12. Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych. Patrz Tabela 10 w Rozdziale 9.1.4 dla składników kabozantynibu.
13. Klinicznie istotne krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego w wywiadzie, definiowane jako niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego stopnia > 3, związane ze stosowaniem leków przeciwnowotworowych.
14. Wszelkie leki będące silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc.

15. Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe lekami z grupy kumaryny (tj. warfaryna), bezpośrednie inhibitory trombiny (tj. dabigatran), niektóre bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (betrixaban) lub inhibitory płytek krwi (tj. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

    1. Profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) i heparyny drobnocząsteczkowej w małych dawkach (LMWH).
    2. Dawki terapeutyczne LMWH i niektórych bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (rywaroksaban, edoksaban, apiksaban) u pacjentów bez znanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stałą dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania i nie mają klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wynikających ze schematu leczenia przeciwzakrzepowego lub leczenia guz.

16. Choroby układu krążenia, w tym:

    1. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV (stopień New York Heart Association).
    2. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, klinicznie istotna arytmia serca lub wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
    3. Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi > 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci u dzieci i > 140/90 mmHg u dorosłych, pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
    4. Udar, przemijający napad niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dusznica bolesna lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zakrzepowo-zatorowe (z wyjątkiem tych związanych z wkłuciem centralnym) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

17. Choroby przewodu pokarmowego, w tym:

    1. Aktywna choroba wrzodowa żołądka i jelit, choroba zapalna jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych, zapalenie wyrostka robaczkowego lub ostre zapalenie trzustki.
    2. Ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność wylotu żołądka.
    3. Ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Przed włączeniem do badania należy potwierdzić całkowite wygojenie ropnia jamy brzusznej.
    4. Każdy inny stan związany z wysokim ryzykiem perforacji, powstania przetoki lub potencjalnym zmniejszonym wchłanianiem kabozantynibu, taki jak nowotwory naciekające przewód pokarmowy i utrzymujące się powikłania trzewne po wcześniejszej radioterapii.

18. Warunki krwawienia, w tym:

    1. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie zawierające > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (tj. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania.
    2. Radiograficzne dowody ostrego krwotoku śródczaszkowego. W przypadku braku objawów klinicznych nie ma konieczności wykonywania wyjściowej tomografii komputerowej/MRI mózgu.
19. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w momencie włączenia lub rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed włączeniem, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem lokalnie uleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.

20. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu, w tym:

    1. Kawitacyjne uszkodzenie płuc.
    2. Poważna, niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
    3. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    4. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh).
    5. Biorca przeszczepu narządu miąższowego, u którego stwierdzono seropozytywność wobec ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i inne niedobory odporności niezwiązane z leczeniem.
    6. Ciężka lub niekontrolowana infekcja lub choroba ogólnoustrojowa.
    7. Nieodpowiednia równowaga elektrolitowa, definiowana jako nieprawidłowy poziom potasu, wapnia, magnezu i fosforu w surowicy, powodująca istotne klinicznie objawy, zaburzenia kwasowo-zasadowe lub zmiany w EKG.
21. Kobiety, które obecnie są w ciąży lub karmią piersią.