CAR-T後の進行性リンパ腫におけるザヌブルチニブとティスレリズマブを評価する研究 (ZeTA)

包含基準:

1. 年齢 18 歳以上
2. 書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究プロトコールを遵守する能力と意欲がある
3. 放射線学的に測定可能な疾患（最長直径が2.0cmを超えるリンパ節病変が1つ以上、および/または最長直径が1.0cmを超える節外病変）
4. 介入群: 包含基準 #3 に従って、複数の疾患部位を有する放射線学的に測定可能な疾患。
5. 再発または難治性大細胞型B細胞リンパ腫 CD19治療後、登録前6週間以内にCAR-T細胞療法を受けている（必須ではないが、組織学的確認が強く推奨される）
6. 介入群: スクリーニング時のヘモグロビン ≥ 80 g/L*
7. 介入群: スクリーニング時の血小板数 ≥ 50 x 109/L*
8. 介入群: スクリーニング時の好中球数 ≥ 1.0 x 109/L*
9. 介入群: スクリーニング時の ECOG パフォーマンスステータス ≤ 2
10. スクリーニング時のASTおよびALT < 2.5 x ULN
11. スクリーニング時にギルバーツ症候群が証明された患者の血清総ビリルビン < 1.5 x ULN、または < 3 x ULN
12. スクリーニング時のコッククロフト・ゴールト方程式により推定されるクレアチニンクリアランス ≥ 30 mL/min * カウントは、標準輸血プロトコルに従って成長因子または輸血でサポートできます。

除外基準:

1. 登録時に余命が30日未満である
2. 登録前のいずれかの時点で、BTKまたはPD-1阻害剤への曝露歴がある
3. モノクローナル抗体療法に対する以前のアナフィラキシー反応、登録前の任意の時点
4. 治験治療開始の少なくとも7日前に生理学的用量（1日10mg）を超えるプレドニゾンを毎日投与
5. 制御不能な自己免疫疾患
6. 既知の活動性CNS関与疾患
7. 過去の同種移植または臓器移植の病歴

8. 活動性出血または出血性素因の病歴（以下を含むがこれらに限定されない）

   • 血友病A、血友病B、フォン・ヴィレブランド病などの重度の出血疾患の病歴、または輸血やその他の医学的介入を必要とする自然出血の病歴
   • -治験薬の初回投与前180日以内に脳卒中または頭蓋内出血の病歴がある
9. 経口薬を飲み込むことが困難または飲み込めない、または経口薬の吸収を制限する胃腸機能に重大な影響を与える既知の症状
10. 慢性または活動性の制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症の病歴;ヒト T 細胞リンパ向性ウイルス 1 型血清陽性状態。
11. 以下のような活動性ウイルス B 型または C 型肝炎感染を反映する血清学的状態: (a) B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) または B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) の存在。 HBcAb が存在するが HBsAg が存在しない患者は、B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA が検出不能 (< 20IU) であり、適切な予防を受け、臨床的に必要な場合は HBV 再活性化のモニタリングを受ける意思がある場合に適格です。 (b) C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体の存在。 HCV 抗体が存在する患者は、HCV RNA が検出できない場合に適格です。
12. 活動性 HIV 感染が既知の個人は、CD4 およびウイルス力価が制御されている場合に対象となります。

13. 以下を含む重篤な併発疾患、生命を脅かす状態、臓器系の機能不全。

    • (1) 以下を含む臨床的に重要な心血管疾患:

      1. 延長されたQTc > 480ms、
      2. Mobitz II の 2 度または 3 度心臓ブロックの病歴があり、その場に恒久的なペースメーカーを装着していない場合、
      3. スクリーニング時に収縮期血圧 > 170 mmHg および/または拡張期血圧 > 105 mmHg を示す、2 回の別々の機会における少なくとも 2 回の連続血圧測定値によって示される、コントロールされていない高血圧、
      4. コントロールされていない、または症候性不整脈の病歴（すなわち、 持続性心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント）、
      5. うっ血性心不全またはNYHAクラス≧3、
      6. 登録前6か月以内の心筋梗塞。
    • (2)登録前6か月以内に脳卒中または頭蓋内出血を含む重大な脳血管イベントの病歴がある。
    • (3)登録前に間質性肺疾患、非感染性肺炎（放射線誘発を除く）、または重度・衰弱性肺疾患の既往歴がある。
14. -適切に治療された子宮頸部上皮内癌を除き、登録前2年以内の他の活動性悪性腫瘍の病歴;局所的な皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌。または以前の悪性腫瘍が限定され、治癒目的で局所的に治療（手術またはその他の手段）された場合。
15. 妊娠の可能性のある女性患者は、治験薬の初回投与前に開始され、治験期間中、およびザヌブルチニブまたはティスレリズマブの最後の投与後90日間以上、非常に効果的な避妊方法（セクション6.7.1.1）を実践しなければなりません。
16. 男性患者は、精管切除術を受けた場合、または治験治療期間中およびザヌブルチニブまたはティスレリズマブの最終投与後90日間以上、非常に効果的な方法によるバリア避妊法の使用に同意した場合に適格となる。
17. -治験薬の初回投与後4週間以内に大手術を受けた患者
18. -治験薬の初回投与前28日以内に生ワクチンを接種している
19. 患者はワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬による治療を必要としています
20. 重度または衰弱性の肺疾患（安静時の呼吸困難、著しい息切れ、うっ血性閉塞性肺疾患）。
21. -間質性肺疾患または非感染性肺炎の病歴（放射線療法によって誘発されたものを除く）。
22. 活動性および症候性の真菌、細菌、および/またはウイルス感染症。ヒト T 細胞リンパ向性ウイルス 1 型血清陽性状態。
23. 研究者が治療の安全性または研究エンドポイントの評価に影響を与える可能性があると判断した病気または症状。
24. 活動性の自己免疫疾患または重度の自己免疫疾患の病歴。これらには、免疫関連神経疾患、多発性硬化症、自己免疫（脱髄）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、膠原病、強皮症、炎症性腸疾患、クローン病の病歴が含まれますが、これらに限定されません。疾患、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、中毒性表皮壊死融解症、スティーブンス・ジョンソン症候群、または臨床的に明らかな抗リン脂質症候群。 注：被験者は、白斑、湿疹、I型糖尿病、または生理的用量のコルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理された甲状腺炎を含む内分泌欠乏症を患っている場合に登録することが許可されます。 シェーグレン症候群および乾癬を局所投薬で制御されている被験者、および抗核抗体または抗甲状腺抗体などの血清学的検査が陽性である被験者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価されるべきであるが、それ以外の場合は適格であるべきである。
25. PCNSLおよびSCNSLを除き、治験薬投与後14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日あたり20mg以上または同等）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする症状。 注: 活動性の自己免疫疾患がない場合、副腎置換用量 ≤ 1 日あたり 20 mg のプレドニンまたは同等のプレドニゾンが許可されます。被験者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド（全身吸収が最小限）の使用を許可されています。
26. スクリーニング初日の過去 4 週間以内に大手術を受けた。
27. 介入群: スクリーニング後 28 日以内の生ワクチン
28. ザヌブルチニブの禁忌がある患者