En studie for å evaluere Zanubrutinib og Tislelizumab i progressivt lymfom etter CAR-T (ZeTA)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Evne og villig til å gi skriftlig informert samtykke og overholde studieprotokollen
3. Radiologisk målbar sykdom (≥ 1 nodal lesjon > 2,0 cm i lengste diameter, og/eller ekstranodal lesjon > 1,0 cm i lengste diameter)
4. Intervensjonsarm: Radiologisk målbar sykdom per inklusjonskriterium #3 med mer enn ett sykdomssted.
5. Tilbakefall eller refraktær stort B-celle lymfom post-CD19-rettet CAR-T-celleterapi innen 6 uker før innmelding (histologisk bekreftelse anbefales sterkt, men ikke obligatorisk)
6. Intervensjonsarm: Hemoglobin ≥ 80 g/L ved screening*
7. Intervensjonsarm: Blodplateantall ≥ 50 x 109/L ved screening*
8. Intervensjonsarm: Nøytrofiltall ≥ 1,0 x 109/L ved screening*
9. Intervensjonsarm: ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 ved screening
10. AST og ALT < 2,5 x ULN ved screening
11. Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN, eller < 3 x ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom ved screening
12. Kreatininclearance ≥ 30 mL/min som estimert av Cockcroft-gault-ligningen ved screening * Teller kan støttes med vekstfaktorer eller transfusjoner i henhold til standard transfusjonsprotokoller

Ekskluderingskriterier:

1. Forventet levealder < 30 dager ved innmelding
2. Tidligere eksponering for BTK eller PD-1-hemmer når som helst før påmelding
3. Tidligere anafylaktisk reaksjon på monoklonalt antistoffbehandling når som helst før påmelding
4. På høyere enn fysiologiske doser (10 mg daglig) av prednison daglig minst 7 dager før oppstart av prøvebehandling
5. Ukontrollert autoimmun sykdom
6. Kjent aktiv CNS-involveringssykdom
7. Historie med tidligere allogen transplantasjon eller organtransplantasjon

8. Aktiv blødning eller historie med blødende diatese inkludert, men ikke begrenset til,

   • Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse som hemofili A, hemofili B, von Willebrands sykdom, eller historie med spontan blødning som krever blodoverføring eller annen medisinsk intervensjon
   • Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 180 dager før første dose av studiemedikamentet
9. Vanskeligheter med eller ute av stand til å svelge oral medisin, eller kjente tilstander som vil påvirke gastrointestinal funksjon betydelig som vil begrense absorpsjon av oral medisinering
10. Anamnese med kronisk eller aktiv, ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon; human T-celle lymfotropisk virus type 1 seropositiv status.
11. Serologisk status som gjenspeiler aktiv viral hepatitt B- eller C-infeksjon som følger: (a) tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb). Pasienter med tilstedeværelse av HBcAb, men fravær av HBsAg, er kvalifisert dersom hepatitt B-virus (HBV) DNA er upåviselig (< 20 IE), og hvis de er villige til å være på passende profylakse og gjennomgå overvåking for HBV-reaktivering hvis det er klinisk indisert. (b) Tilstedeværelse av antistoff mot hepatitt C-virus (HCV). Pasienter med tilstedeværelse av HCV-antistoff er kvalifisert dersom HCV-RNA ikke kan påvises.
12. Personer med kjent aktiv HIV-infeksjon er kvalifisert hvis CD4 og viraltitere er kontrollert

13. Enhver alvorlig sammenfallende sykdom, livstruende tilstand, organsystem dysfunksjon inkludert:

    • (1) Klinisk signifikant kardiovaskulær, inkludert:

      1. forlenget QTc > 480ms,
      2. historie med Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker in situ,
      3. ukontrollert hypertensjon som indikert ved minimum 2 påfølgende blodtrykksmålinger ved 2 separate anledninger som viser systolisk BP > 170 mmHg og/eller diastolisk BP > 105 mmHg ved screening,
      4. ukontrollert eller historie med symptomatiske arytmier (dvs. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, Torsades de Pointes),
      5. kongestiv hjertesvikt eller NYHA-klasse ≥ 3,
      6. hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding;
    • (2) Anamnese med betydelige cerebrovaskulære hendelser inkludert hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før innmelding
    • (3) Anamnese med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt (unntatt strålingsindusert), eller alvorlig/svekkende lungesykdom før innmelding
14. Anamnese med andre aktive maligniteter innen 2 år før innmelding, med unntak av tilstrekkelig behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen; lokalisert basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden; eller tidligere malignitet begrenset og behandlet lokalt (kirurgi eller annen modalitet) med kurativ hensikt.
15. Kvinnelige pasienter i fertil alder må praktisere svært effektive prevensjonsmetoder (avsnitt 6.7.1.1) for prevensjon initiert før første dose av studiemedikamentet, i løpet av studien og i ≥ 90 dager etter siste dose av zanubrutinib eller tislelizumab
16. Mannlige pasienter er kvalifiserte hvis de er vasektomisert eller hvis de samtykker i bruk av barriereprevensjon med svært effektive metoder under studiebehandlingsperioden og i ≥ 90 dager etter siste dose av zanubrutinib eller tislelizumab.
17. Større operasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet
18. Vaksinasjon med en levende vaksine innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet
19. Pasienten trenger behandling med warfarin eller andre vitamin K-antagonister
20. Alvorlig eller svekkende lungesykdom (dyspné i hvile, betydelig kortpustethet, kongestiv obstruktiv lungesykdom).
21. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt, bortsett fra de som er indusert av strålebehandling.
22. Aktiv og symptomatisk sopp-, bakterie- og/eller virusinfeksjon; human T-celle lymfotropisk virus type 1 seropositiv status.
23. Enhver sykdom eller tilstand som etter etterforskerens mening kan påvirke sikkerheten ved behandling eller evaluering av ethvert studieendepunkt.
24. Aktive autoimmune sykdommer eller historie med alvorlige autoimmune sykdommer; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom. sykdom, ulcerøs kolitt, autoimmun hepatitt, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom eller klinisk manifest antifosfolipidsyndrom. Merk: Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, eksem, diabetes mellitus type I eller endokrine mangler, inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske doser av kortikosteroider. Personer med Sjögrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisinering og personer med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer eller antithyroidantistoffer, bør vurderes for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalifisert.
25. En tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 20 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamenter, bortsett fra PCNSL og SCNSL. Merk: binyrerstatningsdoser ≤ 20 mg daglig prednison eller ekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; forsøkspersoner har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon).
26. Større operasjon de siste 4 ukene før første dag med screening.
27. Intervensjonsarm: Levende vaksiner innen 28 dager etter screening
28. Pasienter med kontraindikasjoner for zanubrutinib