Un estudio para evaluar zanubrutinib y tislelizumab en el linfoma progresivo posterior a CAR-T (ZeTA)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio.
3. Enfermedad radiológicamente medible (≥ 1 lesión ganglionar > 2,0 cm en el diámetro más largo y/o lesión extraganglionar > 1,0 cm en el diámetro más largo)
4. Grupo de intervención: enfermedad medible radiológicamente según el criterio de inclusión n.° 3 con más de un sitio de enfermedad.
5. Linfoma de células B grandes refractario o en recaída después de la terapia con células CAR-T dirigida por CD19 dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción (se recomienda altamente la confirmación histológica, aunque no es obligatoria)
6. Grupo de intervención: Hemoglobina ≥ 80 g/L en el momento del cribado*
7. Grupo de intervención: recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/l en el momento del cribado*
8. Grupo de intervención: recuento de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l en el momento del cribado*
9. Grupo de intervención: estado funcional ECOG ≤ 2 en el momento de la selección
10. AST y ALT <2,5 x LSN en el momento de la selección
11. Bilirrubina total sérica <1,5 x LSN, o <3 x LSN en pacientes con síndrome de Gilberts documentado en el momento de la selección
12. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min según lo estimado mediante la ecuación de Cockcroft-gault en el momento de la selección * Los recuentos pueden respaldarse con factores de crecimiento o transfusiones según los protocolos de transfusión estándar

Criterio de exclusión:

1. Esperanza de vida < 30 días en el momento de la inscripción
2. Exposición previa a BTK o inhibidor de PD-1 en cualquier momento antes de la inscripción
3. Reacción anafiláctica previa a la terapia con anticuerpos monoclonales en cualquier momento antes de la inscripción
4. Con dosis superiores a las fisiológicas (10 mg diarios) de prednisona al día al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del ensayo.
5. Enfermedad autoinmune no controlada
6. Enfermedad activa conocida con afectación del SNC
7. Historia de alotrasplante previo o trasplante de órganos

8. Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica que incluyen, entre otros,

   • Antecedentes de trastorno hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand o antecedentes de sangrado espontáneo que requiera transfusión de sangre u otra intervención médica.
   • Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 180 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
9. Dificultad o incapacidad para tragar medicamentos orales, o afecciones conocidas que afectarían significativamente la función gastrointestinal y limitarían la absorción de medicamentos orales.
10. Historia de infección bacteriana, viral o fúngica crónica o activa, no controlada; Estado seropositivo al virus linfotrópico de células T humanas tipo 1.
11. Estado serológico que refleja infección viral activa por hepatitis B o C de la siguiente manera: (a) presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb). Los pacientes con presencia de HBcAb, pero ausencia de HBsAg, son elegibles si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable (<20 UI) y si están dispuestos a recibir una profilaxis adecuada y someterse a un seguimiento para detectar la reactivación del VHB si está clínicamente indicado. (b) Presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con presencia de anticuerpos contra el VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable.
12. Las personas con infección activa por VIH conocida son elegibles si se controlan los títulos virales y de CD4.

13. Cualquier enfermedad intercurrente grave, condición que ponga en peligro la vida, disfunción del sistema de órganos, incluyendo:

    • (1) Cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

      1. QTc prolongado > 480 ms,
      2. antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente in situ,
      3. hipertensión no controlada indicada por un mínimo de 2 lecturas consecutivas de presión arterial en 2 ocasiones distintas que muestren PA sistólica > 170 mmHg y/o PA diastólica > 105 mmHg en el momento de la selección,
      4. no controlada o antecedentes de arritmias sintomáticas (es decir, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, Torsades de Pointes),
      5. insuficiencia cardíaca congestiva o clase NYHA ≥ 3,
      6. infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción;
    • (2) Historial de eventos cerebrovasculares importantes, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
    • (3) Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa (excluida la inducida por radiación), o enfermedad pulmonar grave o debilitante antes de la inscripción.
14. Historial de otras neoplasias malignas activas dentro de los 2 años anteriores a la inscripción, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente; carcinoma de células basales o de células escamosas localizado de piel; o malignidad previa confinada y tratada localmente (cirugía u otra modalidad) con intención curativa.
15. Las pacientes mujeres en edad fértil deben practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces (Sección 6.7.1.1) iniciados antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante la duración del estudio y durante ≥ 90 días después de la última dosis de zanubrutinib o tislelizumab.
16. Los pacientes masculinos son elegibles si están vasectomizados o si aceptan el uso de anticonceptivos de barrera con métodos altamente efectivos durante el período de tratamiento del estudio y durante ≥ 90 días después de la última dosis de zanubrutinib o tislelizumab.
17. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. El paciente requiere tratamiento con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.
20. Enfermedad pulmonar grave o debilitante (disnea en reposo, dificultad para respirar importante, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva).
21. Historia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa, excepto las inducidas por radioterapia.
22. Infección fúngica, bacteriana y/o viral activa y sintomática; Estado seropositivo al virus linfotrópico de células T humanas tipo 1.
23. Cualquier enfermedad o afección que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del tratamiento o la evaluación de cualquier criterio de valoración del estudio.
24. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes graves; estos incluyen, entre otros, antecedentes de enfermedades neurológicas relacionadas con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn. enfermedad, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson o síndrome antifosfolípido clínicamente manifiesto. Nota: Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, eccema, diabetes mellitus tipo I o deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis tratada con hormonas de reemplazo, incluidas dosis fisiológicas de corticosteroides. Los sujetos con síndrome de Sjögren y psoriasis controlada con medicación tópica y los sujetos con serología positiva, como anticuerpos antinucleares o anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para detectar la presencia de afectación de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero por lo demás deben ser elegibles.
25. Una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 20 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, excepto PCNSL y SCNSL. Nota: se permiten dosis de reemplazo suprarrenal ≤ 20 mg diarios de prednisona o equivalentes en ausencia de enfermedad autoinmune activa; a los sujetos se les permite usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima).
26. Cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes del primer día de evaluación.
27. Grupo de intervención: vacunas vivas dentro de los 28 días posteriores a la detección
28. Pacientes con contraindicaciones para zanubrutinib.