Een onderzoek om zanubrutinib en tislelizumab te evalueren bij progressief lymfoom na CAR-T (ZeTA)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het onderzoeksprotocol na te leven
3. Radiologisch meetbare ziekte (≥ 1 nodale laesie > 2,0 cm in de langste diameter, en/of extranodale laesie > 1,0 cm in de langste diameter)
4. Interventie-arm: Radiologisch meetbare ziekte volgens inclusiecriterium #3 met meer dan één ziektelocatie.
5. Recidiverend of refractair groot B-cellymfoom post-CD19 gerichte CAR-T-celtherapie binnen 6 weken vóór inschrijving (histologische bevestiging sterk aanbevolen, hoewel niet verplicht)
6. Interventiearm: Hemoglobine ≥ 80 g/l bij screening*
7. Interventie-arm: Aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 109/l bij screening*
8. Interventie-arm: aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109/l bij screening*
9. Interventie-arm: ECOG-prestatiestatus ≤ 2 bij screening
10. AST en ALT < 2,5 x ULN bij screening
11. Totaal serumbilirubine < 1,5 x ULN, of < 3 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd Gilbert-syndroom bij screening
12. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min zoals geschat met de Cockcroft-Gault-vergelijking bij screening * Tellingen kunnen worden ondersteund met groeifactoren of transfusies volgens standaard transfusieprotocollen

Uitsluitingscriteria:

1. Levensverwachting < 30 dagen op het moment van inschrijving
2. Voorafgaande blootstelling aan BTK of PD-1-remmer op enig moment voorafgaand aan inschrijving
3. Eerdere anafylactische reactie op behandeling met monoklonale antilichamen, op enig moment voorafgaand aan inschrijving
4. Bij hogere dan fysiologische doses (10 mg per dag) prednison per dag, minimaal 7 dagen vóór aanvang van de proefbehandeling
5. Ongecontroleerde auto-immuunziekte
6. Bekende ziekte waarbij het CZS betrokken is
7. Geschiedenis van eerdere allogene transplantatie of orgaantransplantatie

8. Actieve bloedingen of een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese, inclusief, maar niet beperkt tot,

   • Voorgeschiedenis van ernstige bloedingsstoornissen zoals hemofilie A, hemofilie B, de ziekte van von Willebrand of een voorgeschiedenis van spontane bloedingen waarvoor bloedtransfusie of andere medische interventie nodig is
   • Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 180 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Moeite met of niet in staat zijn om orale medicatie door te slikken, of bekende aandoeningen die de gastro-intestinale functie aanzienlijk zouden beïnvloeden en die de absorptie van orale medicatie zouden beperken
10. Voorgeschiedenis van chronische of actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie; seropositieve status van humaan T-cellymfotroop virus type 1.
11. De serologische status weerspiegelt als volgt een actieve virale hepatitis B- of C-infectie: (a) aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb). Patiënten met aanwezigheid van HBcAb, maar afwezigheid van HBsAg, komen in aanmerking als het DNA van het hepatitis B-virus (HBV) niet detecteerbaar is (< 20 IE), en als zij bereid zijn passende profylaxe te krijgen en controle te ondergaan op HBV-reactivatie, indien klinisch geïndiceerd. (b) Aanwezigheid van antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met de aanwezigheid van HCV-antilichamen komen in aanmerking als HCV-RNA niet detecteerbaar is.
12. Personen met een bekende actieve HIV-infectie komen in aanmerking als de CD4- en virustiters onder controle zijn

13. Elke ernstige bijkomende ziekte, levensbedreigende aandoening, disfunctie van het orgaansysteem, waaronder:

    • (1) Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder:

      1. verlengde QTc > 480 ms,
      2. voorgeschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder permanente pacemaker in situ,
      3. ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door minimaal 2 opeenvolgende bloeddrukmetingen op 2 afzonderlijke gelegenheden waarbij bij screening de systolische bloeddruk > 170 mmHg en/of de diastolische bloeddruk > 105 mmHg wordt aangetoond,
      4. ongecontroleerde of voorgeschiedenis van symptomatische aritmieën (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes),
      5. congestief hartfalen of NYHA-klasse ≥ 3,
      6. hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
    • (2) Geschiedenis van significante cerebrovasculaire voorvallen, waaronder beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
    • (3) Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis (uitgezonderd door straling geïnduceerd) of ernstige/slopende longziekte voorafgaand aan inschrijving
14. Geschiedenis van andere actieve maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van adequaat behandeld in-situ baarmoederhalscarcinoom; gelokaliseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; of een eerdere maligniteit die lokaal is beperkt en behandeld (chirurgie of andere modaliteit) met curatieve bedoelingen.
15. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden toepassen (rubriek 6.7.1.1) die vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart, gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ≥ 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib of tislelizumab
16. Mannelijke patiënten komen in aanmerking als ze een vasectomie ondergaan of als ze akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie met zeer effectieve methoden tijdens de behandelperiode van het onderzoek en gedurende ≥ 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib of tislelizumab.
17. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
18. Vaccinatie met een levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
19. De patiënt heeft behandeling met warfarine of andere vitamine K-antagonisten nodig
20. Ernstige of invaliderende longziekte (kortademigheid in rust, aanzienlijke kortademigheid, congestieve obstructieve longziekte).
21. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis, behalve die veroorzaakt door bestralingstherapie.
22. Actieve en symptomatische schimmel-, bacteriële en/of virale infectie; humaan T-cel lymfotroop virus type 1 seropositieve status.
23. Elke ziekte of aandoening die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de behandeling of evaluatie van enig onderzoekseindpunt kan beïnvloeden.
24. Actieve auto-immuunziekten of een voorgeschiedenis van ernstige auto-immuunziekten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische aandoeningen, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, Guillain-Barre-syndroom, myasthenia gravis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte, de ziekte van Crohn ziekte, colitis ulcerosa, auto-immuunhepatitis, toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom of klinisch manifest antifosfolipidensyndroom. Opmerking: proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, eczeem, diabetes mellitus type I of endocriene tekortkomingen hebben, inclusief thyroïditis die wordt behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische doses corticosteroïden. Patiënten met het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen of antithyroïdantilichamen, moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke behoefte aan systemische behandeling, maar zouden anders in aanmerking moeten komen.
25. Een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 20 mg prednison per dag of gelijkwaardig) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve PCNSL en SCNSL. Let op: bijniersubstitutiedoses ≤ 20 mg prednison per dag of equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte; Het is proefpersonen toegestaan ​​topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden te gebruiken (met minimale systemische absorptie).
26. Grote operatie in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de eerste dag van screening.
27. Interventie-arm: Levende vaccins binnen 28 dagen na screening
28. Patiënten met contra-indicaties voor zanubrutinib