Une étude pour évaluer le zanubrutinib et le tislelizumab dans le lymphome progressif post CAR-T (ZeTA)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans
2. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer au protocole de l'étude
3. Maladie mesurable radiologiquement (≥ 1 lésion ganglionnaire > 2,0 cm dans le diamètre le plus long et/ou lésion extraganglionnaire > 1,0 cm dans le diamètre le plus long)
4. Bras d'intervention : Maladie mesurable radiologiquement selon le critère d'inclusion n° 3 avec plus d'un site de la maladie.
5. Rechute ou lymphome réfractaire à grandes cellules B après thérapie cellulaire CAR-T dirigée par CD19 dans les 6 semaines précédant l'inscription (confirmation histologique fortement recommandée mais non obligatoire)
6. Bras d'intervention : Hémoglobine ≥ 80 g/L au moment du dépistage*
7. Bras d'intervention : numération plaquettaire ≥ 50 x 109/L au moment du dépistage*
8. Bras d'intervention : nombre de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L au moment du dépistage*
9. Bras d'intervention : indice de performance ECOG ≤ 2 au moment de la sélection
10. AST et ALT < 2,5 x LSN au moment du dépistage
11. Bilirubine totale sérique < 1,5 x LSN ou < 3 x LSN chez les patients présentant un syndrome de Gilberts documenté au moment du dépistage
12. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min telle qu'estimée par l'équation de Cockcroft-gault lors du dépistage * Les numérations peuvent être étayées par des facteurs de croissance ou des transfusions selon les protocoles transfusionnels standard

Critère d'exclusion:

1. Espérance de vie < 30 jours au moment de l'inscription
2. Exposition préalable à l'inhibiteur BTK ou PD-1 à tout moment avant l'inscription
3. Réaction anaphylactique antérieure à un traitement par anticorps monoclonaux à tout moment avant l'inscription
4. Avec des doses supérieures aux doses physiologiques (10 mg par jour) de prednisone par jour au moins 7 jours avant le début du traitement d'essai
5. Maladie auto-immune incontrôlée
6. Maladie active connue avec atteinte du SNC
7. Antécédents de greffe allogénique ou de transplantation d'organe

8. Saignement actif ou antécédents de diathèse hémorragique, y compris, sans toutefois s'y limiter :

   • Antécédents de troubles hémorragiques graves tels que l'hémophilie A, l'hémophilie B, la maladie de von Willebrand ou antécédents d'hémorragie spontanée nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale
   • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 180 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
9. Difficulté ou incapacité à avaler un médicament oral, ou affection connue susceptible d'affecter de manière significative la fonction gastro-intestinale et de limiter l'absorption du médicament oral.
10. Antécédents d'infection bactérienne, virale ou fongique chronique ou active et incontrôlée ; statut séropositif au virus lymphotrope à cellules T humaines de type 1.
11. Statut sérologique reflétant une infection virale active par l'hépatite B ou C comme suit : (a) présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou de l'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb). Les patients présentant une présence d'HBcAb, mais une absence d'HBsAg, sont éligibles si l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) est indétectable (<20 UI) et s'ils sont prêts à suivre une prophylaxie appropriée et à subir une surveillance de la réactivation du VHB si cela est cliniquement indiqué. (b) Présence d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients présentant des anticorps anti-VHC sont éligibles si l'ARN du VHC est indétectable.
12. Les personnes ayant une infection active connue par le VIH sont éligibles si les titres de CD4 et viraux sont contrôlés.

13. Toute maladie intercurrente grave, condition potentiellement mortelle, dysfonctionnement du système organique, notamment :

    • (1) Cardiologie cliniquement significative, notamment :

      1. QTc prolongé > 480 ms,
      2. antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent in situ,
      3. hypertension non contrôlée, indiquée par au moins 2 mesures consécutives de tension artérielle à 2 reprises montrant une TA systolique > 170 mmHg et/ou une TA diastolique > 105 mmHg au moment du dépistage,
      4. incontrôlée ou antécédents d'arythmies symptomatiques (c.-à-d. tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes),
      5. insuffisance cardiaque congestive ou classe NYHA ≥ 3,
      6. infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ;
    • (2) Antécédents d'événements cérébrovasculaires importants, notamment un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
    • (3) Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie non infectieuse (à l'exclusion des radiations induites) ou de maladie pulmonaire grave/débilitante avant l'inscription
14. Antécédents d'autres tumeurs malignes actives dans les 2 ans précédant l'inscription, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ; carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé de la peau ; ou tumeur maligne antérieure confinée et traitée localement (chirurgie ou autre modalité) à visée curative.
15. Les patientes en âge de procréer doivent pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces (section 6.7.1.1) initiées avant la première dose du médicament à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant ≥ 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib ou de tislelizumab.
16. Les patients de sexe masculin sont éligibles s'ils sont vasectomisés ou s'ils acceptent l'utilisation d'une contraception barrière avec des méthodes très efficaces pendant la période de traitement à l'étude et pendant ≥ 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib ou de tislelizumab.
17. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
18. Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
19. Le patient nécessite un traitement par warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K.
20. Maladie pulmonaire sévère ou débilitante (dyspnée au repos, essoufflement important, maladie pulmonaire obstructive congestive).
21. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie non infectieuse, à l'exception de celles induites par radiothérapie.
22. Infection fongique, bactérienne et/ou virale active et symptomatique ; statut séropositif au virus lymphotrope à cellules T humain de type 1.
23. Toute maladie ou condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la sécurité du traitement ou l'évaluation de tout critère d'évaluation de l'étude.
24. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes graves ; ceux-ci incluent, sans s'y limiter, des antécédents de maladie neurologique d'origine immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de lupus érythémateux disséminé, de polyarthrite rhumatoïde, de maladies du tissu conjonctif, de sclérodermie, de maladie inflammatoire de l'intestin, de maladie de Crohn. maladie, colite ulcéreuse, hépatite auto-immune, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome des antiphospholipides cliniquement manifeste. Remarque : les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, d'eczéma, de diabète sucré de type I ou de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite gérée avec des hormones de remplacement, y compris des doses physiologiques de corticostéroïdes. Sujets atteints du syndrome de Sjögren et de psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et sujets présentant une sérologie positive, telle que des anticorps antinucléaires ou des anticorps antithyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte d'un organe cible et la nécessité potentielle d'un traitement systémique, mais devraient par ailleurs être éligibles.
25. Une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 20 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude, à l'exception du PCNSL et du SCNSL. Remarque : des doses de remplacement surrénalien ≤ 20 mg par jour de prednisone ou équivalents sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active ; les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale).
26. Chirurgie majeure au cours des 4 dernières semaines précédant le premier jour de dépistage.
27. Bras d'intervention : vaccins vivants dans les 28 jours suivant le dépistage
28. Patients présentant des contre-indications au zanubrutinib