En undersøgelse til evaluering af Zanubrutinib og Tislelizumab i progressivt lymfom efter CAR-T (ZeTA)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesprotokollen
3. Radiologisk målbar sygdom (≥ 1 nodal læsion > 2,0 cm i den længste diameter og/eller ekstranodal læsion > 1,0 cm i den længste diameter)
4. Interventionsarm: Radiologisk målbar sygdom pr. inklusionskriterium #3 med mere end ét sygdomssted.
5. Tilbagefald eller refraktær stort B-cellet lymfom post-CD19-styret CAR-T-celleterapi inden for 6 uger før indskrivning (histologisk bekræftelse anbefales stærkt, men ikke obligatorisk)
6. Interventionsarm: Hæmoglobin ≥ 80 g/L ved screening*
7. Interventionsarm: Trombocyttal ≥ 50 x 109/L ved screening*
8. Interventionsarm: Neutrofiltal ≥ 1,0 x 109/L ved screening*
9. Interventionsarm: ECOG ydeevnestatus ≤ 2 ved screening
10. AST og ALT < 2,5 x ULN ved screening
11. Serum total bilirubin < 1,5 x ULN eller < 3 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom ved screening
12. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min som estimeret ved Cockcroft-gault-ligning ved screening * Tællinger kan understøttes med vækstfaktorer eller transfusioner i henhold til standard transfusionsprotokoller

Ekskluderingskriterier:

1. Forventet levealder < 30 dage ved indskrivning
2. Forudgående eksponering for BTK eller PD-1 hæmmer på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding
3. Forudgående anafylaktisk reaktion på monoklonalt antistofbehandling på et hvilket som helst tidspunkt før optagelse
4. På højere end fysiologiske doser (10 mg dagligt) af prednison dagligt mindst 7 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling
5. Ukontrolleret autoimmun sygdom
6. Kendt aktiv CNS-involveringssygdom
7. Anamnese med tidligere allogen transplantation eller organtransplantation

8. Aktiv blødning eller anamnese med blødende diatese inklusive, men ikke begrænset til,

   • Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrands sygdom, eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk intervention
   • Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 180 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
9. Vanskeligheder med eller ude af stand til at sluge oral medicin, eller kendte tilstande, der ville påvirke mave-tarmfunktionen væsentligt, hvilket ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin
10. Anamnese med kronisk eller aktiv, ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion; human T-celle lymfotropisk virus type 1 seropositiv status.
11. Serologisk status, der afspejler aktiv viral hepatitis B- eller C-infektion som følger: (a) tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb). Patienter med tilstedeværelse af HBcAb, men fravær af HBsAg, er berettigede, hvis hepatitis B-virus (HBV) DNA ikke kan påvises (< 20 IE), og hvis de er villige til at være i passende profylakse og gennemgå overvågning for HBV-reaktivering, hvis det er klinisk indiceret. (b) Tilstedeværelse af hepatitis C-virus (HCV) antistof. Patienter med tilstedeværelse af HCV-antistof er kvalificerede, hvis HCV-RNA ikke kan påvises.
12. Personer med kendt aktiv HIV-infektion er berettiget, hvis CD4- og viraltitrene er kontrolleret

13. Enhver alvorlig sammenfaldende sygdom, livstruende tilstand, organsystem dysfunktion, herunder:

    • (1) Klinisk signifikant kardiovaskulær, herunder:

      1. forlænget QTc > 480ms,
      2. historie med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker in situ,
      3. ukontrolleret hypertension som angivet ved minimum 2 på hinanden følgende blodtryksaflæsninger ved 2 separate lejligheder, der viser systolisk BP > 170 mmHg og/eller diastolisk BP > 105 mmHg ved screening,
      4. ukontrolleret eller historie med symptomatiske arytmier (dvs. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, Torsades de Pointes),
      5. kongestiv hjertesvigt eller NYHA-klasse ≥ 3,
      6. myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding;
    • (2) Anamnese med væsentlige cerebrovaskulære hændelser, herunder slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning
    • (3) Anamnese med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis (eksklusive strålingsinduceret) eller alvorlig/invaliderende lungesygdom før indskrivning
14. Anamnese med andre aktive maligniteter inden for 2 år før indskrivning, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in-situ carcinom i cervix; lokaliseret basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden; eller tidligere malignitet begrænset og behandlet lokalt (kirurgi eller anden modalitet) med helbredende hensigt.
15. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal praktisere yderst effektive præventionsmetoder (afsnit 6.7.1.1) til prævention påbegyndt før første dosis af undersøgelseslægemidlet, i hele undersøgelsens varighed og i ≥ 90 dage efter den sidste dosis zanubrutinib eller tislelizumab
16. Mandlige patienter er berettigede, hvis de er vasektomerede, eller hvis de accepterer brugen af ​​barriereprævention med højeffektive metoder i undersøgelsesbehandlingsperioden og i ≥ 90 dage efter den sidste dosis zanubrutinib eller tislelizumab.
17. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
18. Vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet
19. Patienten har behov for behandling med warfarin eller andre vitamin K-antagonister
20. Alvorlig eller invaliderende lungesygdom (dyspnø i hvile, betydelig åndenød, kongestiv obstruktiv lungesygdom).
21. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis, undtagen dem, der er induceret af strålebehandling.
22. Aktiv og symptomatisk svampe-, bakteriel og/eller virusinfektion; human T-celle lymfotropisk virus type 1 seropositiv status.
23. Enhver sygdom eller tilstand, som efter investigatorens mening kan påvirke sikkerheden ved behandling eller evaluering af et hvilket som helst studie-endepunkt.
24. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med alvorlige autoimmune sygdomme; disse omfatter, men er ikke begrænset til, en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom, Crohns sygdom, colitis ulcerosa, autoimmun hepatitis, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom eller klinisk manifest antiphospholipidsyndrom. Bemærk: Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, eksem, type I diabetes mellitus eller endokrine mangler, herunder thyroiditis behandlet med erstatningshormoner, herunder fysiologiske doser af kortikosteroider. Personer med Sjögrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og forsøgspersoner med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer eller antithyroidantistoffer, bør vurderes for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalificerede.
25. En tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 20 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet, undtagen PCNSL og SCNSL. Bemærk: Adrenal erstatningsdoser ≤ 20 mg dagligt prednison eller tilsvarende er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
26. Større operation inden for de sidste 4 uger før den første dag for screening.
27. Interventionsarm: Levende vacciner inden for 28 dage efter screening
28. Patienter med kontraindikationer for zanubrutinib