Tanulmány a Zanubrutinib és a Tislelizumab értékelésére progresszív limfómában a CAR-T után (ZeTA)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év
2. Képes és hajlandó írásos beleegyezést adni, és betartani a vizsgálati protokollt
3. Radiológiailag mérhető betegség (≥ 1 csomóponti elváltozás > 2,0 cm a leghosszabb átmérőben és/vagy extranodális elváltozás > 1,0 cm a leghosszabb átmérőben)
4. Beavatkozó kar: Radiológiailag mérhető betegség a 3. beválasztási kritériumonként egynél több betegségi hellyel.
5. Relapszus vagy refrakter nagy B-sejtes limfóma CD19 utáni irányított CAR-T sejtes terápia a felvételt megelőző 6 héten belül (a szövettani megerősítés erősen ajánlott, bár nem kötelező)
6. Beavatkozó kar: Hemoglobin ≥ 80 g/L a szűréskor*
7. Beavatkozó kar: Thrombocytaszám ≥ 50 x 109/L a szűréskor*
8. Beavatkozó kar: Neutrophilszám ≥ 1,0 x 109/L a szűréskor*
9. Beavatkozó kar: ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 a szűréskor
10. AST és ALT < 2,5 x ULN a szűréskor
11. Szérum összbilirubin < 1,5 x ULN, vagy < 3 x ULN dokumentált Gilberts-szindrómás betegeknél a szűréskor
12. Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc, a Cockcroft-gault egyenlettel becsülve a szűréskor * A számok növekedési faktorokkal vagy transzfúziókkal támogathatók a standard transzfúziós protokollok szerint

Kizárási kritériumok:

1. Várható élettartam < 30 nap a beiratkozáskor
2. BTK- vagy PD-1-gátlóval való expozíció a beiratkozás előtt bármikor
3. Előzetes anafilaxiás reakció a monoklonális antitest-kezelésre a felvétel előtt bármikor
4. A fiziológiásnál nagyobb adagokban (napi 10 mg) prednizont naponta legalább 7 nappal a próbakezelés megkezdése előtt
5. Kontrollálatlan autoimmun betegség
6. Ismert aktív központi idegrendszeri érintettség betegség
7. Korábbi allogén transzplantáció vagy szervátültetés az anamnézisben

8. Aktív vérzés vagy vérzéses diatézis a kórtörténetben, beleértve, de nem kizárólagosan,

   • Súlyos vérzési rendellenesség, például hemofília A, hemofília B, von Willebrand-kór, vagy vérátömlesztést vagy egyéb orvosi beavatkozást igénylő spontán vérzés a kórtörténetben
   • Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 180 napon belül
9. Nehézség vagy képtelenség lenyelni a szájon át adott gyógyszert, vagy olyan ismert állapotok, amelyek jelentősen befolyásolják a gyomor-bélrendszer működését, és korlátozzák a szájon át adott gyógyszer felszívódását
10. Krónikus vagy aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés a kórtörténetben; humán T-sejt limfotróp vírus 1-es típusú szeropozitív állapota.
11. Aktív vírusos hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot, az alábbiak szerint: (a) hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B magantitest (HBcAb) jelenléte. A HBcAb jelenlétében, de HBsAg hiányában szenvedő betegek akkor jogosultak, ha a hepatitis B vírus (HBV) DNS-e nem mutatható ki (< 20 NE), és hajlandóak a megfelelő profilaxisra, és ha klinikailag indokolt, a HBV reaktiválódása monitorozásán esnek át. (b) Hepatitis C vírus (HCV) ellenanyag jelenléte. A HCV antitesttel rendelkező betegek alkalmasak, ha a HCV RNS nem mutatható ki.
12. Az ismerten aktív HIV-fertőzésben szenvedő egyének alkalmasak arra, hogy a CD4- és a vírustitereket szabályozzák

13. Bármilyen súlyos egyidejű betegség, életveszélyes állapot, szervrendszeri diszfunkció, beleértve:

    • (1) Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris, beleértve:

      1. megnyúlt QTc > 480 ms,
      2. Mobitz II másodfokú vagy harmadfokú szívblokk a kórtörténetében állandó in situ pacemaker nélkül,
      3. kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet legalább 2 egymást követő vérnyomás-leolvasás jelez 2 külön alkalommal, amikor a szisztolés vérnyomás > 170 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 105 Hgmm a szűréskor,
      4. kontrollálatlan vagy a kórtörténetben szereplő tünetekkel járó aritmiák (pl. elhúzódó kamrai tachycardia, kamrafibrilláció, Torsades de Pointes),
      5. pangásos szívelégtelenség vagy NYHA osztály ≥ 3,
      6. szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül;
    • (2) Jelentős cerebrovaszkuláris események anamnézisében, beleértve a stroke-ot vagy az intracranialis vérzést a felvételt megelőző 6 hónapon belül
    • (3) A kórelőzményben intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző tüdőgyulladás (kivéve a sugárzás okozta) vagy súlyos/gyengítő tüdőbetegség a felvétel előtt
14. Egyéb aktív rosszindulatú daganatok anamnézisében a felvételt megelőző 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot; lokalizált bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma; vagy korábbi rosszindulatú daganat, amelyet lokálisan (műtéttel vagy egyéb módon) gyógyító szándékkal kezeltek.
15. A fogamzóképes korú nőbetegeknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket (6.7.1.1. szakasz) kell alkalmazniuk a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, a vizsgálat időtartama alatt, valamint a zanubrutinib vagy tislelizumab utolsó adagját követő ≥ 90 napig.
16. Férfi betegek akkor jogosultak a vizsgálatra, ha vazektomizálják őket, vagy ha beleegyeznek abba, hogy nagyon hatékony módszerekkel gátlásos fogamzásgátlást alkalmazzanak a vizsgálati kezelési időszak alatt, valamint a zanubrutinib vagy tislelizumab utolsó adagját követő ≥ 90 napig.
17. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
18. Vakcinázás élő vakcinával a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül
19. A beteg warfarinnal vagy más K-vitamin antagonistával történő kezelést igényel
20. Súlyos vagy legyengült tüdőbetegség (diszpnoe nyugalomban, jelentős légszomj, pangásos obstruktív tüdőbetegség).
21. Intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző tüdőgyulladás az anamnézisben, kivéve a sugárterápia által kiváltottakat.
22. Aktív és tüneti gombás, bakteriális és/vagy vírusfertőzés; humán T-sejt limfotróp vírus 1-es típusú szeropozitív állapota.
23. Minden olyan betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a kezelés biztonságosságát vagy bármely vizsgálati végpont értékelését.
24. Aktív autoimmun betegségek vagy súlyos autoimmun betegségek anamnézisében; ezek közé tartozik, de nem kizárólagosan az anamnézisben szereplő immunrendszeri eredetű neurológiai betegségek, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség, Crohn-kór betegség, fekélyes vastagbélgyulladás, autoimmun hepatitis, toxikus epidermális nekrolízis, Stevens-Johnson szindróma vagy klinikailag manifesztálódó antifoszfolipid szindróma. Megjegyzés: Vitiligo, ekcéma, I-es típusú diabetes mellitus vagy endokrin rendellenességek, beleértve a hormonpótló hormonokkal kezelt pajzsmirigygyulladást, beleértve a kortikoszteroidok fiziológiás dózisait is, beiratkozhatnak. A helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjögren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú, például antinukleáris antitestekkel vagy pajzsmirigy-ellenes antitestekkel rendelkező alanyoknál értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét, de egyébként alkalmasnak kell lenniük.
25. Olyan állapot, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 20 mg napi prednizon vagy azzal egyenértékű), vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül, kivéve a PCNSL és az SCNSL. Megjegyzés: Aktív autoimmun betegség hiányában ≤ 20 mg napi prednizon vagy ennek megfelelő mellékvesepótló dózisok megengedettek; Az alanyok számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett).
26. Nagy műtét az elmúlt 4 hétben a szűrés első napját megelőzően.
27. Beavatkozó kar: Élő vakcinák a szűrést követő 28 napon belül
28. Betegek, akiknél a zanubrutinib ellenjavallt