Tutkimus zanubrutinibin ja tislelitsumabin arvioimiseksi progressiivisessa lymfoomassa CAR-T:n jälkeen (ZanTisle)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta
2. Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja noudattaa tutkimuspöytäkirjaa
3. Radiologisesti mitattavissa oleva sairaus (≥ 1 solmuleesio > 2,0 cm pisimmässä halkaisijassa ja/tai solmukkeen ulkopuolinen vaurio > 1,0 cm pisimmässä halkaisijassa)
4. Interventiohaara: Radiologisesti mitattavissa oleva sairaus sisällyttämiskriteeriä #3 kohti, jossa on useampi kuin yksi sairauskohta.
5. Uusiutuva tai refraktaarinen suurten B-solujen lymfooma CD19:n jälkeisen ohjatun CAR-T-soluhoidon aikana 6 viikon sisällä ennen ilmoittautumista (histologinen vahvistus erittäin suositeltavaa, mutta ei pakollista)
6. Interventiohaara: Hemoglobiini ≥ 80 g/l seulonnassa*
7. Interventiohaara: Verihiutaleiden määrä ≥ 50 x 109/l seulonnassa*
8. Interventiohaara: Neutrofiilien määrä ≥ 1,0 x 109/l seulonnassa*
9. Interventiovarsi: ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 seulonnassa
10. AST ja ALT < 2,5 x ULN seulonnassa
11. Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN tai < 3 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertsin oireyhtymä seulonnassa
12. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-gault-yhtälön perusteella arvioituna seulonnassa * Laskuja voidaan tukea kasvutekijöillä tai verensiirroilla standardisiirtoprotokollan mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

1. Elinajanodote < 30 päivää ilmoittautumishetkellä
2. Aiempi altistuminen BTK- tai PD-1-estäjille milloin tahansa ennen ilmoittautumista
3. Aiempi anafylaktinen reaktio monoklonaaliseen vasta-ainehoitoon milloin tahansa ennen ilmoittautumista
4. Fysiologisia suurempia annoksia (10 mg päivässä) prednisonia päivittäin vähintään 7 päivää ennen koehoidon aloittamista
5. Hallitsematon autoimmuunisairaus
6. Tunnettu aktiivinen keskushermostosairaus
7. Aikaisempi allogeeninen tai elinsiirto

8. Aktiivinen verenvuoto tai verenvuotodiateesi, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen,

   • Aiempi vakava verenvuotohäiriö, kuten hemofilia A, hemofilia B, von Willebrandin tauti tai spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoa tai muuta lääketieteellistä toimenpidettä
   • Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 180 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
9. Vaikeus tai kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkettä tai tunnetut sairaudet, jotka vaikuttaisivat merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan ja jotka rajoittaisivat suun kautta otettavan lääkkeen imeytymistä
10. Aiempi krooninen tai aktiivinen, hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio; ihmisen T-solulymfotrooppisen viruksen tyypin 1 seropositiivinen tila.
11. Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista virushepatiitti B- tai C -infektiota seuraavasti: (a) B-hepatiitti -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb) esiintyminen. Potilaat, joilla on HBcAb, mutta joilla ei ole HBsAg:tä, ovat kelvollisia, jos hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:ta ei voida havaita (< 20 IU) ja jos he ovat valmiita olemaan asianmukaisessa ennaltaehkäisyssä ja seurattava HBV:n uudelleenaktivoitumista, jos se on kliinisesti aiheellista. (b) Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineen esiintyminen. Potilaat, joilla on HCV-vasta-ainetta, ovat kelvollisia, jos HCV-RNA:ta ei voida havaita.
12. Henkilöt, joilla on tunnettu aktiivinen HIV-infektio, ovat kelvollisia, jos CD4- ja virustiitterit ovat hallinnassa

13. Mikä tahansa vakava väliaikainen sairaus, henkeä uhkaava tila, elinjärjestelmän toimintahäiriö mukaan lukien:

    • (1) Kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen, mukaan lukien:

      1. pidentynyt QTc > 480 ms,
      2. Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta in situ,
      3. hallitsematon hypertensio, joka ilmenee vähintään kahdesta peräkkäisestä verenpainemittauksesta kahdessa erillisessä tapauksessa, jolloin systolinen verenpaine > 170 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 105 mmHg seulonnassa,
      4. hallitsemattomia tai aiempia symptomaattisia rytmihäiriöitä (esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia, kammiovärinä, Torsades de Pointes),
      5. sydämen vajaatoiminta tai NYHA-luokka ≥ 3,
      6. sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
    • (2) Aiemmat merkittävät aivoverisuonitapahtumat, mukaan lukien aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
    • (3) Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkosairaus (lukuun ottamatta säteilyn aiheuttamaa keuhkosairautta) tai vakava/heikentävä keuhkosairaus ennen ilmoittautumista
14. Anamneesissa muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan in situ karsinoomaa; paikallinen ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä; tai aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on rajoitettu ja hoidettu paikallisesti (leikkaus tai muu hoitomuoto) parantavalla tarkoituksella.
15. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kohta 6.7.1.1), joka aloitettiin ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tutkimuksen ajan ja ≥ 90 päivää viimeisen zanubrutinibi- tai tislelitsumabi-annoksen jälkeen
16. Miespotilaat ovat kelvollisia, jos heille on tehty vasektomia tai jos he suostuvat käyttämään esteehkäisyä erittäin tehokkailla menetelmillä tutkimushoitojakson aikana ja ≥ 90 päivän ajan viimeisen zanubrutinibi- tai tislelitsumabiannoksen jälkeen.
17. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
18. Rokotus elävällä rokotteella 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
19. Potilas tarvitsee hoitoa varfariinilla tai muilla K-vitamiiniantagonisteilla
20. Vaikea tai heikentävä keuhkosairaus (hengenahdistus levossa, merkittävä hengenahdistus, kongestiivinen obstruktiivinen keuhkosairaus).
21. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkosairaus, paitsi sädehoidon aiheuttamia.
22. Aktiivinen ja oireellinen sieni-, bakteeri- ja/tai virusinfektio; ihmisen T-solulymfotrooppisen viruksen tyypin 1 seropositiivinen tila.
23. Mikä tahansa sairaus tai tila, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa hoidon turvallisuuteen tai minkä tahansa tutkimuksen päätepisteen arviointiin.
24. Aktiiviset autoimmuunisairaudet tai vaikeiden autoimmuunisairauksien historia; näitä ovat muun muassa aiemmat immuuniperäiset neurologiset sairaudet, multippeliskleroosi, autoimmuuninen (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus, Crohnin tauti sairaus, haavainen paksusuolitulehdus, autoimmuunihepatiitti, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai kliinisesti ilmeinen antifosfolipidisyndrooma. Huomautus: Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, ekseema, tyypin I diabetes tai hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, jota hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidiannokset. Potilailta, joilla on Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jota on saatu hallintaan paikallisilla lääkkeillä, ja potilailla, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet tai kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta, mutta muutoin niiden tulee olla kelvollisia.
25. Tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 20 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaavaa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta, paitsi PCNSL ja SCNSL. Huomautus: Lisämunuaisen korvausannokset ≤ 20 mg päivittäistä prednisonia tai vastaavat ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole; koehenkilöt saavat käyttää paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä, intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).
26. Suuri leikkaus viimeisten 4 viikon aikana ennen ensimmäistä seulontapäivää.
27. Interventiohaara: elävät rokotteet 28 päivän sisällä seulonnasta
28. Potilaat, joilla on zanubrutinibin vasta-aiheita