Uno studio per valutare Zanubrutinib e Tislelizumab nel linfoma progressivo post CAR-T (ZanTisle)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio
3. Malattia radiologicamente misurabile (≥ 1 lesione nodale > 2,0 cm nel diametro più lungo e/o lesione extranodale > 1,0 cm nel diametro più lungo)
4. Braccio di intervento: malattia misurabile radiologicamente secondo il criterio di inclusione n. 3 con più di un sito di malattia.
5. Recidiva o linfoma refrattario a grandi cellule B post-terapia con cellule CAR-T diretta da CD19 entro 6 settimane prima dell'arruolamento (conferma istologica altamente raccomandata sebbene non obbligatoria)
6. Braccio di intervento: emoglobina ≥ 80 g/l allo screening*
7. Braccio di intervento: conta piastrinica ≥ 50 x 109/L allo screening*
8. Braccio di intervento: conta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L allo screening*
9. Braccio di intervento: performance status ECOG ≤ 2 allo screening
10. AST e ALT < 2,5 x ULN allo screening
11. Bilirubina totale sierica < 1,5 x ULN o < 3 x ULN in pazienti con sindrome di Gilberts documentata allo screening
12. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min stimata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault allo screening * I conteggi possono essere supportati con fattori di crescita o trasfusioni secondo i protocolli trasfusionali standard

Criteri di esclusione:

1. Aspettativa di vita < 30 giorni al momento dell'iscrizione
2. Precedente esposizione all'inibitore BTK o PD-1 in qualsiasi momento prima dell'arruolamento
3. Precedente reazione anafilattica alla terapia con anticorpi monoclonali in qualsiasi momento prima dell'arruolamento
4. Con dosi giornaliere di prednisone superiori a quelle fisiologiche (10 mg al giorno) almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova
5. Malattia autoimmune incontrollata
6. Malattia attiva nota con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
7. Storia di precedente trapianto allogenico o trapianto di organi

8. Sanguinamento attivo o storia di diatesi emorragica inclusi, ma non limitati a,

   • Storia di gravi disturbi emorragici come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che ha richiesto trasfusioni di sangue o altri interventi medici
   • Storia di ictus o emorragia intracranica entro 180 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
9. Difficoltà o incapacità a deglutire farmaci per via orale o condizioni note che potrebbero influenzare in modo significativo la funzione gastrointestinale e limitare l'assorbimento dei farmaci per via orale
10. Storia di infezione batterica, virale o fungina cronica o attiva, non controllata; Stato sieropositivo al virus linfotropo di tipo 1 delle cellule T umane.
11. Stato sierologico che riflette l'infezione virale attiva da epatite B o C come segue: (a) presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb). I pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono idonei se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile (< 20IU) e se sono disposti a seguire una profilassi appropriata e a sottoporsi a monitoraggio per la riattivazione dell'HBV se clinicamente indicato. (b) Presenza di anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono idonei se l'RNA dell'HCV non è rilevabile.
12. Gli individui con nota infezione attiva da HIV sono idonei se i titoli CD4 e virali sono controllati

13. Qualsiasi grave malattia intercorrente, condizione pericolosa per la vita, disfunzione del sistema organico, tra cui:

    • (1) Cardiovascolare clinicamente significativo tra cui:

      1. QTc prolungato > 480 ms,
      2. storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in situ,
      3. ipertensione non controllata come indicata da un minimo di 2 letture consecutive della pressione arteriosa in 2 occasioni separate che mostrano pressione sistolica > 170 mmHg e/o pressione diastolica > 105 mmHg allo screening,
      4. incontrollato o storia di aritmie sintomatiche (es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, Torsades de Pointes),
      5. insufficienza cardiaca congestizia o classe NYHA ≥ 3,
      6. infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
    • (2) Storia di eventi cerebrovascolari significativi inclusi ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
    • (3) Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva (esclusa quella indotta da radiazioni) o malattia polmonare grave/debilitante prima dell'arruolamento
14. Storia di altre neoplasie attive nei 2 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato; carcinoma basocellulare o squamoso localizzato della pelle; o precedente tumore maligno confinato e trattato localmente (chirurgia o altra modalità) con intento curativo.
15. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono praticare metodi contraccettivi altamente efficaci (Sezione 6.7.1.1) iniziati prima della prima dose del farmaco in studio, per la durata dello studio e per ≥ 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib o tislelizumab
16. I pazienti di sesso maschile sono idonei se vasectomizzati o se accettano l'uso di contraccettivi di barriera con metodi altamente efficaci durante il periodo di trattamento in studio e per ≥ 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib o tislelizumab.
17. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
18. Vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
19. Il paziente necessita di trattamento con warfarin o altri antagonisti della vitamina K
20. Malattia polmonare grave o debilitante (dispnea a riposo, significativa mancanza di respiro, malattia polmonare congestizia ostruttiva).
21. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva, ad eccezione di quelle indotte dalla radioterapia.
22. Infezione fungina, batterica e/o virale attiva e sintomatica; Stato sieropositivo al virus linfotropico di tipo 1 delle cellule T umane.
23. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare la sicurezza del trattamento o la valutazione di qualsiasi endpoint dello studio.
24. Malattie autoimmuni attive o storia di gravi malattie autoimmuni; questi includono ma non sono limitati a una storia di malattia neurologica immuno-correlata, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale, morbo di Crohn malattia, colite ulcerosa, epatite autoimmune, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome antifosfolipidica clinicamente manifesta. Nota: i soggetti possono arruolarsi se presentano vitiligine, eczema, diabete mellito di tipo I o carenze endocrine, inclusa la tiroidite gestita con ormoni sostitutivi comprese dosi fisiologiche di corticosteroidi. I soggetti con sindrome di Sjögren e psoriasi controllati con farmaci topici e i soggetti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari o anticorpi antitiroidei, devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico, ma dovrebbero altrimenti essere idonei.
25. Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 20 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di PCNSL e SCNSL. Nota: sono consentite dosi sostitutive surrenaliche ≤ 20 mg al giorno di prednisone o equivalenti in assenza di malattia autoimmune attiva; ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).
26. Intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane prima del primo giorno di screening.
27. Braccio di intervento: vaccini vivi entro 28 giorni dallo screening
28. Pazienti con controindicazioni per zanubrutinib