评估 Zanubrutinib 和替雷利珠单抗治疗 CAR-T 后进展性淋巴瘤的研究 (ZeTA)

纳入标准：

1. 年龄≥18岁
2. 能够并愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案
3. 放射学可测量的疾病（≥ 1 个结节病灶最长直径 > 2.0 cm，和/或结外病灶最长直径 > 1.0 cm）
4. 干预组：根据纳入标准 #3 的放射学可测量疾病，具有多个疾病部位。
5. 入组前 6 周内接受 CD19 定向 CAR-T 细胞治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（强烈建议进行组织学确认，但不是强制性的）
6. 干预组：筛查时血红蛋白 ≥ 80 g/L*
7. 干预组：筛选时血小板计数≥ 50 x 109/L*
8. 干预组：筛查时中性粒细胞计数 ≥ 1.0 x 109/L*
9. 干预组：筛查时 ECOG 体能状态 ≤ 2
10. 筛选时 AST 和 ALT < 2.5 x ULN
11. 血清总胆红素 < 1.5 x ULN，或筛选时记录有 Gilberts 综合征的患者 < 3 x ULN
12. 筛选时根据 Cockcroft-gault 方程估计肌酐清除率 ≥ 30 mL/min * 可以根据标准输血方案通过生长因子或输血来支持计数

排除标准：

1. 注册时预期寿命 < 30 天
2. 入组前随时接触过 BTK 或 PD-1 抑制剂
3. 入组前任何时间对单克隆抗体治疗有过敏反应
4. 在开始试验治疗前至少 7 天每天服用高于生理剂量（每天 10 毫克）的泼尼松
5. 不受控制的自身免疫性疾病
6. 已知活动性中枢神经系统受累疾病
7. 既往同种异体移植或器官移植史

8. 活动性出血或出血素质史，包括但不限于：

   • 有严重出血性疾病史，如甲型血友病、乙型血友病、冯·维勒布兰德病，或需要输血或其他医疗干预的自发性出血史
   • 首次服用研究药物前 180 天内有中风或颅内出血史
9. 口服药物吞咽困难或无法吞咽，或已知会严重影响胃肠功能从而限制口服药物吸收的情况
10. 慢性或活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染史；人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒 1 型血清阳性状态。
11. 反映活动性病毒性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态如下： (a) 存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)。 存在 HBcAb 但不存在 HBsAg 的患者，如果乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测不到 (< 20IU)，并且愿意接受适当的预防，并在临床指征下接受 HBV 再激活监测，则符合资格。 (b) 存在丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体。 如果检测不到 HCV RNA，则存在 HCV 抗体的患者符合资格。
12. 如果 CD4 和病毒滴度得到控制，已知患有活动性 HIV 感染的个人就有资格

13. 任何严重的并发疾病、危及生命的疾病、器官系统功能障碍，包括：

    • (1) 具有临床意义的心血管疾病，包括：

      1. QTc 延长 > 480ms，
      2. 没有原位永久起搏器的 Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞病史，
      3. 未控制的高血压，如筛查时在 2 个不同场合至少连续 2 次血压读数显示收缩压 > 170 mmHg 和/或舒张压 > 105 mmHg，
      4. 不受控制的心律失常或有症状性心律失常病史（即 持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）、
      5. 充血性心力衰竭或 NYHA 等级 ≥ 3，
      6. 入组前6个月内发生过心肌梗死；
    • （2）入组前6个月内有脑卒中、颅内出血等重大脑血管事件史
    • (3) 入组前有间质性肺病或非传染性肺炎（不包括辐射引起的）病史，或严重/衰弱性肺病
14. 入组前 2 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，经过充分治疗的宫颈原位癌除外；皮肤局部基底细胞癌或鳞状细胞癌；或既往恶性肿瘤被限制并进行局部治疗（手术或其他方式）以达到治愈目的。
15. 有生育能力的女性患者必须在首次服用研究药物之前、研究期间以及最后一次服用 zanubrutinib 或替雷利珠单抗后 ≥ 90 天内采取高效的避孕方法（第 6.7.1.1 节）
16. 如果男性患者在研究治疗期间以及最后一次服用扎努布替尼或替雷利珠单抗后≥90天内接受输精管结扎或同意使用高效方法的屏障避孕，则符合资格。
17. 首次服用研究药物后 4 周内进行大手术
18. 在第一剂研究药物前 28 天内接种活疫苗
19. 患者需要使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂治疗
20. 严重或衰弱性肺部疾病（休息时呼吸困难、明显呼吸短促、充血性阻塞性肺病）。
21. 有间质性肺病或非感染性肺炎病史，由放射治疗引起的除外。
22. 活动性和有症状的真菌、细菌和/或病毒感染；人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒 1 型血清阳性状态。
23. 研究者认为可能影响治疗安全性或任何研究终点评估的任何疾病或状况。
24. 活动性自身免疫性疾病或严重自身免疫性疾病史；这些包括但不限于免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结缔组织疾病、硬皮病、炎症性肠病、克罗恩病的病史疾病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征或临床表现出的抗磷脂综合征。 注意：如果受试者患有白癜风、湿疹、I 型糖尿病或内分泌缺陷，包括用替代激素（包括生理剂量的皮质类固醇）治疗的甲状腺炎，则允许参加。 对于用局部药物控制的干燥综合征和银屑病受试者以及血清学阳性（例如抗核抗体或抗甲状腺抗体）的受试者，应评估是否存在靶器官受累以及是否需要全身治疗，但在其他方面应符合资格。
25. 需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（每日 > 20 mg 泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，PCNSL 和 SCNSL 除外。 注意：在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许肾上腺替代剂量≤20mg每日泼尼松或等效物；允许受试者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最少）。
26. 筛查第一天之前过去 4 周内进行过大型手术。
27. 干预组：筛查后 28 天内接种活疫苗
28. 有 zanubrutinib（扎鲁替尼）禁忌症的患者