En studie för att utvärdera Zanubrutinib och Tislelizumab vid progressivt lymfom efter CAR-T (ZeTA)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år
2. Kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprotokollet
3. Radiologiskt mätbar sjukdom (≥ 1 nodal lesion > 2,0 cm i den längsta diametern och/eller extranodal lesion > 1,0 cm i den längsta diametern)
4. Interventionsarm: Radiologiskt mätbar sjukdom per inklusionskriterium #3 med mer än ett sjukdomsställe.
5. Återfall eller refraktär stort B-cellslymfom post-CD19-riktad CAR-T-cellterapi inom 6 veckor före inskrivning (histologisk bekräftelse rekommenderas starkt men inte obligatoriskt)
6. Interventionsarm: Hemoglobin ≥ 80 g/L vid screening*
7. Interventionsarm: Trombocytantal ≥ 50 x 109/L vid screening*
8. Interventionsarm: Neutrofilantal ≥ 1,0 x 109/L vid screening*
9. Interventionsarm: ECOG-prestandastatus ≤ 2 vid screening
10. AST och ALAT < 2,5 x ULN vid screening
11. Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN eller < 3 x ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom vid screening
12. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min beräknat med Cockcroft-gault-ekvationen vid screening * Räkningar kan stödjas med tillväxtfaktorer eller transfusioner enligt standardtransfusionsprotokoll

Exklusions kriterier:

1. Förväntad livslängd < 30 dagar vid tidpunkten för inskrivningen
2. Tidigare exponering för BTK eller PD-1-hämmare när som helst före inskrivning
3. Tidigare anafylaktisk reaktion på monoklonal antikroppsbehandling när som helst före inskrivning
4. På högre än fysiologiska doser (10 mg dagligen) av prednison dagligen minst 7 dagar före påbörjad försöksbehandling
5. Okontrollerad autoimmun sjukdom
6. Känd aktiv CNS-engagemangsjukdom
7. Historik om tidigare allogen transplantation eller organtransplantation

8. Aktiv blödning eller historia av blödande diates inklusive, men inte begränsat till,

   • Historik med allvarlig blödningsstörning såsom hemofili A, hemofili B, von Willebrands sjukdom eller historia av spontan blödning som kräver blodtransfusion eller annan medicinsk intervention
   • Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 180 dagar före första dosen av studieläkemedlet
9. Svårigheter med eller oförmögen att svälja oral medicin, eller kända tillstånd som avsevärt skulle påverka gastrointestinala funktion som skulle begränsa absorptionen av oral medicin
10. Historik av kronisk eller aktiv, okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion; humant T-cellslymfotropt virus typ 1 seropositiv status.
11. Serologisk status som återspeglar aktiv viral hepatit B- eller C-infektion enligt följande: (a) närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb). Patienter med förekomst av HBcAb, men frånvaro av HBsAg, är berättigade om hepatit B-virus (HBV) DNA är odetekterbart (< 20 IE), och om de är villiga att vara på lämplig profylax och genomgå övervakning för HBV-reaktivering om det är kliniskt indicerat. (b) Förekomst av antikropp mot hepatit C-virus (HCV). Patienter med närvaro av HCV-antikroppar är berättigade om HCV-RNA inte kan detekteras.
12. Individer med känd aktiv HIV-infektion är berättigade om CD4 och virustitrar kontrolleras

13. Alla allvarliga samtidiga sjukdomar, livshotande tillstånd, dysfunktion i organsystemet inklusive:

    • (1) Kliniskt signifikant kardiovaskulär inklusive:

      1. förlängd QTc > 480ms,
      2. historia av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan permanent pacemaker in situ,
      3. okontrollerad hypertoni som indikeras av minst 2 på varandra följande blodtrycksavläsningar vid 2 separata tillfällen som visar systoliskt blodtryck > 170 mmHg och/eller diastoliskt tryck > 105 mmHg vid screening,
      4. okontrollerad eller historia av symtomatiska arytmier (dvs. ihållande ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, Torsades de Pointes),
      5. kongestiv hjärtsvikt eller NYHA klass ≥ 3,
      6. hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning;
    • (2) Historik av betydande cerebrovaskulära händelser inklusive stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning
    • (3) Historik av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit (exklusive strålning inducerad), eller allvarlig/försvagande lungsjukdom före inskrivning
14. Anamnes på andra aktiva maligniteter inom 2 år före inskrivningen, med undantag för adekvat behandlat in-situ karcinom i livmoderhalsen; lokaliserat basalcells- eller skivepitelcancer i huden; eller tidigare malignitet begränsad och behandlad lokalt (kirurgi eller annan modalitet) med kurativ avsikt.
15. Kvinnliga fertila patienter måste utöva mycket effektiva preventivmetoder (avsnitt 6.7.1.1) som initieras före första dosen av studieläkemedlet, under hela studien och i ≥ 90 dagar efter den sista dosen av zanubrutinib eller tislelizumab
16. Manliga patienter är berättigade om de har vasektomerats eller om de går med på att använda barriärpreventivmedel med högeffektiva metoder under studiens behandlingsperiod och i ≥ 90 dagar efter den sista dosen av zanubrutinib eller tislelizumab.
17. Större operation inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet
18. Vaccination med ett levande vaccin inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
19. Patienten behöver behandling med warfarin eller andra vitamin K-antagonister
20. Allvarlig eller försvagande lungsjukdom (dyspné i vila, betydande andnöd, kongestiv obstruktiv lungsjukdom).
21. Historik av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit, förutom de som inducerats av strålbehandling.
22. Aktiv och symtomatisk svamp-, bakterie- och/eller virusinfektion; humant T-cellslymfotropt virus typ 1 seropositiv status.
23. Alla sjukdomar eller tillstånd som enligt utredarens åsikt kan påverka säkerheten vid behandling eller utvärdering av studiens effektmått.
24. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av allvarliga autoimmuna sjukdomar; dessa inkluderar men är inte begränsade till en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, autoimmun hepatit, toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom eller kliniskt manifest antifosfolipidsyndrom. Obs: Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, eksem, diabetes mellitus typ I eller endokrina brister, inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska doser av kortikosteroider. Försökspersoner med Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerade med topikal medicinering och försökspersoner med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar eller antityreoideaantikroppar, bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling, men bör i övrigt vara lämpliga.
25. Ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 20 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet, förutom PCNSL och SCNSL. Obs: binjureersättningsdoser ≤ 20 mg dagligen prednison eller motsvarande är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; försökspersoner tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
26. Större operation under de senaste 4 veckorna före den första dagen av screening.
27. Interventionsarm: Levande vacciner inom 28 dagar efter screening
28. Patienter med kontraindikationer för zanubrutinib