Eine Studie zur Bewertung von Zanubrutinib und Tislelizumab bei progressivem Lymphom nach CAR-T (ZeTA)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten
3. Radiologisch messbare Erkrankung (≥ 1 Knotenläsion > 2,0 cm im längsten Durchmesser und/oder extranodale Läsion > 1,0 cm im längsten Durchmesser)
4. Interventionsarm: Radiologisch messbare Erkrankung gemäß Einschlusskriterium Nr. 3 mit mehr als einem Krankheitsherd.
5. Rückfall oder refraktäres großzelliges B-Zell-Lymphom nach CD19-gerichteter CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung (histologische Bestätigung dringend empfohlen, aber nicht obligatorisch)
6. Interventionsarm: Hämoglobin ≥ 80 g/L beim Screening*
7. Interventionsarm: Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/L beim Screening*
8. Interventionsarm: Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/L beim Screening*
9. Interventionsarm: ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 beim Screening
10. AST und ALT < 2,5 x ULN beim Screening
11. Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 x ULN oder < 3 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilberts-Syndrom beim Screening
12. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung beim Screening * Die Zählungen können mit Wachstumsfaktoren oder Transfusionen gemäß Standard-Transfusionsprotokollen unterstützt werden

Ausschlusskriterien:

1. Lebenserwartung < 30 Tage zum Zeitpunkt der Einschreibung
2. Vorherige Exposition gegenüber BTK oder PD-1-Inhibitor zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einschreibung
3. Vorherige anaphylaktische Reaktion auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern jederzeit vor der Einschreibung
4. Bei höheren als physiologischen Dosen (10 mg täglich) Prednison täglich mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
5. Unkontrollierte Autoimmunerkrankung
6. Bekannte Erkrankung mit aktiver ZNS-Beteiligung
7. Vorgeschichte einer früheren allogenen Transplantation oder Organtransplantation

8. Aktive Blutungen oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf,

   • Vorgeschichte schwerer Blutungsstörungen wie Hämophilie A, Hämophilie B, von-Willebrand-Krankheit oder Vorgeschichte spontaner Blutungen, die eine Bluttransfusion oder einen anderen medizinischen Eingriff erforderten
   • Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 180 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
9. Schwierigkeiten beim Schlucken oraler Medikamente oder Unfähigkeit, diese zu schlucken, oder bekannte Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen und die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würden
10. Vorgeschichte einer chronischen oder aktiven, unkontrollierten bakteriellen, viralen oder Pilzinfektion; Seropositiver Status des humanen T-Zell-lymphotropen Virus Typ 1.
11. Serologischer Status, der eine aktive Virushepatitis-B- oder -C-Infektion wie folgt widerspiegelt: (a) Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). Patienten mit vorhandenem HBcAb, aber ohne HBsAg sind teilnahmeberechtigt, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht nachweisbar ist (< 20 IE) und wenn sie bereit sind, eine angemessene Prophylaxe zu erhalten und sich bei klinischer Indikation einer Überwachung auf HBV-Reaktivierung zu unterziehen. (b) Vorhandensein von Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit HCV-Antikörpern sind teilnahmeberechtigt, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist.
12. Personen mit bekannter aktiver HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn CD4- und Virustiter kontrolliert werden

13. Jede schwere interkurrente Erkrankung, lebensbedrohlicher Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, einschließlich:

    • (1) Klinisch bedeutsame kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich:

      1. verlängerte QTc > 480 ms,
      2. Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher in situ,
      3. unkontrollierter Bluthochdruck, der durch mindestens zwei aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen zu zwei verschiedenen Zeitpunkten angezeigt wird, die beim Screening einen systolischen Blutdruck > 170 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck > 105 mmHg zeigen,
      4. unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien in der Vorgeschichte (d. h. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes),
      5. Herzinsuffizienz oder NYHA-Klasse ≥ 3,
      6. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
    • (2) Vorgeschichte bedeutender zerebrovaskulärer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
    • (3) Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nichtinfektiösen Pneumonitis (ausgenommen strahleninduzierte) oder einer schweren/schwächenden Lungenerkrankung vor der Einschreibung
14. Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten in-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses; lokalisiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; oder eine frühere bösartige Erkrankung, die mit heilender Absicht lokal begrenzt und behandelt wird (Operation oder andere Modalität).
15. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen hochwirksame Verhütungsmethoden (Abschnitt 6.7.1.1) anwenden, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, für die Dauer der Studie und für ≥ 90 Tage nach der letzten Dosis von Zanubrutinib oder Tislelizumab begonnen wurden
16. Männliche Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich einer Vasektomie unterziehen oder wenn sie der Anwendung einer Barriere-Kontrazeption mit hochwirksamen Methoden während des Studienbehandlungszeitraums und für ≥ 90 Tage nach der letzten Dosis von Zanubrutinib oder Tislelizumab zustimmen.
17. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
18. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
19. Der Patient benötigt eine Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
20. Schwere oder schwächende Lungenerkrankung (Ruhedyspnoe, erhebliche Kurzatmigkeit, kongestive obstruktive Lungenerkrankung).
21. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nichtinfektiösen Pneumonitis, mit Ausnahme derjenigen, die durch Strahlentherapie hervorgerufen wurden.
22. Aktive und symptomatische Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektion; Seropositiver Status des humanen T-Zell-lymphotropen Virus Typ 1.
23. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit der Behandlung oder die Bewertung eines Studienendpunkts beeinträchtigen kann.
24. Aktive Autoimmunerkrankungen oder schwere Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte; Dazu gehören unter anderem eine Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, Multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis, systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündlichen Darmerkrankungen und Morbus Crohn Krankheit, Colitis ulcerosa, Autoimmunhepatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom oder klinisch manifestes Antiphospholipid-Syndrom. Hinweis: Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Ekzemen, Typ-I-Diabetes mellitus oder endokrinen Mängeln leiden, einschließlich Schilddrüsenentzündung, die mit Ersatzhormonen, einschließlich physiologischer Dosen von Kortikosteroiden, behandelt wird. Patienten mit Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleären Antikörpern oder Antithyroid-Antikörpern, sollten auf das Vorliegen einer Zielorganbeteiligung und die mögliche Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden, sollten aber ansonsten in Frage kommen.
25. Eine Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 20 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert, mit Ausnahme von PCNSL und SCNSL. Hinweis: Nebennierenersatzdosen ≤ 20 mg Prednison oder Äquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Den Probanden ist die Anwendung topischer, okularer, intraartikulärer, intranasaler und inhalativer Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) gestattet.
26. Größere Operation in den letzten 4 Wochen vor dem ersten Screening-Tag.
27. Interventionsarm: Lebendimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening
28. Patienten mit Kontraindikationen für Zanubrutinib