Исследование по оценке занубрутиниба и тислелизумаба при прогрессирующей лимфоме после CAR-T (ZeTA)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Способность и желание предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования.
3. Радиологически измеримое заболевание (≥ 1 узлового поражения > 2,0 см в самом длинном диаметре и/или экстранодальное поражение > 1,0 см в самом длинном диаметре)
4. Группа вмешательства: заболевание, поддающееся радиологическому измерению, по критерию включения № 3 с более чем одним очагом заболевания.
5. Рецидив или рефрактерная крупноклеточная В-клеточная лимфома после терапии CAR-T-клетками, направленной на CD19, в течение 6 недель до включения в исследование (настоятельно рекомендуется гистологическое подтверждение, но не обязательно).
6. Группа вмешательства: Гемоглобин ≥ 80 г/л при скрининге*
7. Группа вмешательства: количество тромбоцитов ≥ 50 x 109/л при скрининге*
8. Группа вмешательства: количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109/л при скрининге*
9. Группа вмешательства: статус работоспособности по ECOG ≤ 2 при скрининге
10. АСТ и АЛТ < 2,5 x ВГН при скрининге
11. Общий сывороточный билирубин < 1,5 x ВГН или < 3 x ВГН у пациентов с подтвержденным синдромом Гилберта при скрининге
12. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по оценке по уравнению Кокрофта-Голта при скрининге * Подсчеты могут быть подтверждены факторами роста или переливанием крови в соответствии со стандартными протоколами переливания крови.

Критерий исключения:

1. Ожидаемая продолжительность жизни < 30 дней на момент регистрации
2. Предыдущее воздействие БТК или ингибитора PD-1 в любое время до включения в исследование.
3. Предыдущая анафилактическая реакция на терапию моноклональными антителами в любое время до включения в исследование
4. При приеме преднизолона в дозах, превышающих физиологические (10 мг в день), ежедневно по крайней мере за 7 дней до начала пробного лечения.
5. Неконтролируемое аутоиммунное заболевание
6. Известное заболевание с активным поражением ЦНС
7. История предшествующей аллогенной трансплантации или трансплантации органов

8. Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе, включая, помимо прочего,

   • Тяжелые нарушения свертываемости крови в анамнезе, такие как гемофилия А, гемофилия В, болезнь фон Виллебранда, или спонтанные кровотечения в анамнезе, требующие переливания крови или другого медицинского вмешательства.
   • Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 180 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Трудности с проглатыванием пероральных препаратов или невозможность их глотания, а также известные состояния, которые могут существенно повлиять на функцию желудочно-кишечного тракта и ограничить всасывание пероральных препаратов.
10. История хронической или активной неконтролируемой бактериальной, вирусной или грибковой инфекции; серопозитивный статус Т-клеточного лимфотропного вируса человека 1 типа.
11. Серологический статус, отражающий активную инфекцию вирусного гепатита В или С, следующий: (а) наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или коровых антител гепатита В (HBcAb). Пациенты с наличием HBcAb, но без HBsAg имеют право на участие, если ДНК вируса гепатита B (HBV) не обнаруживается (< 20 МЕ), и если они готовы проходить соответствующую профилактику и проходить мониторинг на предмет реактивации HBV, если есть клинические показания. (б) Наличие антител к вирусу гепатита С (ВГС). Пациенты с наличием антител к ВГС могут участвовать в тестировании, если РНК ВГС не обнаруживается.
12. Лица с известной активной ВИЧ-инфекцией имеют право на участие в программе, если титры CD4 и вируса контролируются.

13. Любое серьезное интеркуррентное заболевание, угрожающее жизни состояние, дисфункция системы органов, в том числе:

    • (1) Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая:

      1. удлиненный интервал QTc > 480 мс,
      2. в анамнезе блокада сердца Мобитца II или третьей степени без постоянного кардиостимулятора на месте,
      3. неконтролируемая гипертензия, о чем свидетельствуют как минимум 2 последовательных измерения артериального давления в 2 отдельных случаях, показывающие систолическое АД > 170 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 105 мм рт. ст. при скрининге,
      4. неконтролируемые или симптоматические аритмии в анамнезе (т. устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, Torsades de Pointes),
      5. застойная сердечная недостаточность или класс NYHA ≥ 3,
      6. инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование;
    • (2) История значительных цереброваскулярных событий, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    • (3) В анамнезе интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит (за исключением радиационно-индуцированного) или тяжелое/изнурительное заболевание легких до включения в исследование.
14. Другие активные злокачественные новообразования в анамнезе в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ; локализованный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи; или предшествующее злокачественное новообразование, ограниченное и лечившееся локально (хирургическим или другим способом) с лечебной целью.
15. Пациентки детородного возраста должны практиковать высокоэффективные методы (раздел 6.7.1.1) контрацепции, начатые до первой дозы исследуемого препарата, на протяжении всего исследования и в течение ≥ 90 дней после приема последней дозы занубрутиниба или тислелизумаба.
16. Пациенты мужского пола имеют право на участие в исследовании, если им была проведена вазэктомия или они согласились на использование барьерной контрацепции с высокоэффективными методами в течение периода исследуемого лечения и в течение ≥ 90 дней после приема последней дозы занубрутиниба или тислелизумаба.
17. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
18. Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
19. Пациенту требуется лечение варфарином или другими антагонистами витамина К.
20. Тяжелые или изнурительные заболевания легких (одышка в покое, значительная одышка, застойная обструктивная болезнь легких).
21. Интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит в анамнезе, за исключением случаев, вызванных лучевой терапией.
22. Активная и симптоматическая грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция; серопозитивный статус человеческого Т-клеточного лимфотропного вируса 1 типа.
23. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность лечения или оценку любой конечной точки исследования.
24. Активные аутоиммунные заболевания или тяжелые аутоиммунные заболевания в анамнезе; к ним относятся, помимо прочего, иммунологические неврологические заболевания в анамнезе, рассеянный склероз, аутоиммунная (демиелинизирующая) невропатия, синдром Гийена-Барре, миастения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона. заболевание, язвенный колит, аутоиммунный гепатит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона или клинически манифестный антифосфолипидный синдром. Примечание. Субъектам разрешается участвовать в исследовании, если у них есть витилиго, экзема, сахарный диабет I типа или эндокринная недостаточность, включая тиреоидит, который лечится заместительными гормонами, включая физиологические дозы кортикостероидов. Субъекты с синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, а также субъекты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела или антитиреоидные антитела, должны быть обследованы на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении, но в остальном они должны иметь право на участие.
25. Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 20 мг преднизона в день или его эквивалентом), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата, за исключением PCNSL и SCNSL. Примечание: дозы заместительной терапии надпочечников < 20 мг в день преднизолона или его эквивалентов разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; субъектам разрешено использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией).
26. Крупное хирургическое вмешательство, проведенное за последние 4 недели до первого дня скрининга.
27. Группа вмешательства: живые вакцины в течение 28 дней после скрининга.
28. Пациенты с противопоказаниями к применению занубрутиниба