Studie k hodnocení zanubrutinibu a tislelizumabu u progresivního lymfomu po CAR-T (ZeTA)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie
3. Radiologicky měřitelné onemocnění (≥ 1 nodální léze > 2,0 cm v nejdelším průměru a/nebo extranodální léze > 1,0 cm v nejdelším průměru)
4. Větev intervence: Radiologicky měřitelné onemocnění podle inkluzního kritéria č. 3 s více než jedním místem onemocnění.
5. Relaps nebo refrakterní velkobuněčný B lymfom po terapii CAR-T buňkami řízenou CD19 během 6 týdnů před zařazením do studie (důrazně doporučeno histologické potvrzení, i když není povinné)
6. Intervenční rameno: Hemoglobin ≥ 80 g/l při screeningu*
7. Intervenční rameno: Počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l při screeningu*
8. Rameno s intervencí: Počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l při screeningu*
9. Intervenční rameno: výkonnostní stav ECOG ≤ 2 při screeningu
10. AST a ALT < 2,5 x ULN při screeningu
11. Celkový bilirubin v séru < 1,5 x ULN nebo < 3 x ULN u pacientů s prokázaným Gilbertsovým syndromem při screeningu
12. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle odhadu Cockcroft-gaultovy rovnice při screeningu * Počty lze podpořit růstovými faktory nebo transfuzemi podle standardních transfuzních protokolů

Kritéria vyloučení:

1. Předpokládaná délka života < 30 dní v době zápisu
2. Před vystavením BTK nebo inhibitoru PD-1 kdykoli před zařazením
3. Předchozí anafylaktická reakce na terapii monoklonálními protilátkami kdykoli před zařazením
4. Při vyšších než fyziologických dávkách (10 mg denně) prednisonu denně alespoň 7 dní před zahájením zkušební léčby
5. Nekontrolované autoimunitní onemocnění
6. Známé aktivní postižení CNS
7. Předchozí alogenní transplantace nebo transplantace orgánů v anamnéze

8. Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy včetně, ale bez omezení,

   • Závažná porucha krvácení v anamnéze, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba, nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfuzi nebo jiný lékařský zákrok
   • Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 180 dnů před první dávkou studovaného léku
9. Potíže nebo neschopnost polykat perorální léky nebo známé stavy, které by významně ovlivnily gastrointestinální funkce, které by omezovaly absorpci perorálních léků
10. Chronická nebo aktivní, nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce v anamnéze; séropozitivní stav lidského lymfotropního viru T-buněk typu 1.
11. Sérologický stav odrážející aktivní infekci virovou hepatitidou B nebo C následovně: (a) přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb). Pacienti s přítomností HBcAb, ale absencí HBsAg, jsou vhodní, pokud je DNA viru hepatitidy B (HBV) nedetekovatelná (< 20 IU), a pokud jsou ochotni podstoupit vhodnou profylaxi a podstoupit monitorování reaktivace HBV, pokud je to klinicky indikováno. (b) Přítomnost protilátky proti viru hepatitidy C (HCV). Pacienti s přítomností HCV protilátky jsou způsobilí, pokud je HCV RNA nedetekovatelná.
12. Jedinci se známou aktivní infekcí HIV jsou způsobilí, pokud jsou kontrolovány titry CD4 a virů

13. Jakékoli závažné interkurentní onemocnění, život ohrožující stav, dysfunkce orgánového systému včetně:

    • (1) Klinicky významné kardiovaskulární, včetně:

      1. prodloužené QTc > 480 ms,
      2. anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru in situ,
      3. nekontrolovaná hypertenze, jak je indikováno minimálně 2 po sobě jdoucími měřeními krevního tlaku při 2 různých příležitostech ukazujících systolický TK > 170 mmHg a/nebo diastolický TK > 105 mmHg při screeningu,
      4. nekontrolované nebo v anamnéze symptomatické arytmie (tj. setrvalá komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace, Torsades de Pointes),
      5. městnavé srdeční selhání nebo třída NYHA ≥ 3,
      6. infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie;
    • (2) Anamnéza významných cerebrovaskulárních příhod včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před zařazením
    • (3) Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy (kromě radiace vyvolané) nebo těžkého/vysilujícího plicního onemocnění před zařazením
14. Anamnéza jiných aktivních malignit během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku; lokalizovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže; nebo předchozí malignita omezená a léčená lokálně (chirurgie nebo jiná modalita) s léčebným záměrem.
15. Pacientky ve fertilním věku musí používat vysoce účinné metody (oddíl 6.7.1.1) antikoncepce zahájené před první dávkou studovaného léku, po dobu trvání studie a ≥ 90 dnů po poslední dávce zanubrutinibu nebo tislelizumabu
16. Mužští pacienti jsou způsobilí, pokud jim byla provedena vazektomie nebo pokud souhlasí s používáním bariérové ​​antikoncepce s vysoce účinnými metodami během období léčby ve studii a po dobu ≥ 90 dnů po poslední dávce zanubrutinibu nebo tislelizumabu.
17. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
18. Očkování živou vakcínou během 28 dnů před první dávkou studovaného léku
19. Pacient potřebuje léčbu warfarinem nebo jinými antagonisty vitaminu K
20. Těžké nebo vysilující plicní onemocnění (klidová dušnost, výrazná dušnost, městnavá obstrukční plicní nemoc).
21. Intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonitida v anamnéze, s výjimkou těch, které byly vyvolány radiační terapií.
22. Aktivní a symptomatická plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce; séropozitivní stav lidského lymfotropního viru T-buněk typu 1.
23. Jakákoli nemoc nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může ovlivnit bezpečnost léčby nebo hodnocení jakéhokoli koncového bodu studie.
24. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo závažná autoimunitní onemocnění v anamnéze; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na neurologické onemocnění související s imunitou, roztroušenou sklerózu, autoimunitní (demyelinizační) neuropatii, Guillain-Barreův syndrom, myasthenia gravis, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermii, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu chorobu onemocnění, ulcerózní kolitida, autoimunitní hepatitida, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom nebo klinicky manifestní antifosfolipidový syndrom. Poznámka: Subjekty se mohou přihlásit, pokud mají vitiligo, ekzém, diabetes mellitus I. typu nebo endokrinní deficity, včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických dávek kortikosteroidů. Subjekty se Sjögrenovým syndromem a psoriázou kontrolované topickou medikací a jedinci s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky nebo antithyroidní protilátky, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby, ale jinak by měli být způsobilí.
25. Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 20 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku, s výjimkou PCNSL a SCNSL. Poznámka: nadledvinové substituční dávky ≤ 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalenty jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí).
26. Velký chirurgický zákrok za poslední 4 týdny před prvním dnem screeningu.
27. Intervenční rameno: Živé vakcíny do 28 dnů od screeningu
28. Pacienti s kontraindikacemi pro zanubrutinib