Um estudo para avaliar zanubrutinibe e tislelizumabe no linfoma progressivo pós-CAR-T (ZeTA)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo
3. Doença mensurável radiologicamente (≥ 1 lesão nodal > 2,0 cm no maior diâmetro e/ou lesão extranodal > 1,0 cm no maior diâmetro)
4. Braço de intervenção: doença mensurável radiologicamente de acordo com o critério de inclusão nº 3 com mais de um local de doença.
5. Linfoma de grandes células B recidivante ou refratário após terapia com células CAR-T direcionadas a CD19 dentro de 6 semanas antes da inscrição (confirmação histológica altamente recomendada, embora não obrigatória)
6. Braço de intervenção: Hemoglobina ≥ 80 g/L na triagem*
7. Braço de intervenção: Contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/L na triagem*
8. Braço de intervenção: contagem de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L na triagem*
9. Braço de intervenção: status de desempenho ECOG ≤ 2 na triagem
10. AST e ALT < 2,5 x LSN na triagem
11. Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN ou < 3 x LSN em pacientes com síndrome de Gilberts documentada na triagem
12. Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min conforme estimado pela equação de Cockcroft-gault na triagem * As contagens podem ser apoiadas com fatores de crescimento ou transfusões de acordo com protocolos de transfusão padrão

Critério de exclusão:

1. Expectativa de vida < 30 dias no momento da inscrição
2. Exposição prévia ao inibidor de BTK ou PD-1 a qualquer momento antes da inscrição
3. Reação anafilática prévia à terapia com anticorpos monoclonais em qualquer momento antes da inscrição
4. Em doses superiores às fisiológicas (10 mg por dia) de prednisona diariamente, pelo menos 7 dias antes do início do tratamento experimental
5. Doença autoimune não controlada
6. Doença conhecida de envolvimento ativo do SNC
7. História de transplante alogênico anterior ou transplante de órgão

8. Sangramento ativo ou história de diátese hemorrágica incluindo, mas não limitado a,

   • História de distúrbio hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo que requer transfusão de sangue ou outra intervenção médica
   • História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 180 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
9. Dificuldade ou incapacidade de engolir medicação oral, ou condições conhecidas que afetariam significativamente a função gastrointestinal que limitariam a absorção de medicação oral
10. História de infecção bacteriana, viral ou fúngica crônica ou ativa e não controlada; status soropositivo para vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1.
11. Status sorológico refletindo infecção viral ativa por hepatite B ou C como segue: (a) presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb). Pacientes com presença de HBcAb, mas ausência de HBsAg, são elegíveis se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável (<20 UI) e se estiverem dispostos a receber profilaxia apropriada e ser submetidos a monitoramento para reativação do HBV, se clinicamente indicado. (b) Presença de anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com presença de anticorpos contra HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável.
12. Indivíduos com infecção por HIV ativa conhecida são elegíveis se os títulos de CD4 e virais estiverem controlados

13. Qualquer doença intercorrente grave, condição com risco de vida, disfunção de sistemas orgânicos, incluindo:

    • (1) Cardiovascular clinicamente significativo, incluindo:

      1. QTc prolongado > 480ms,
      2. história de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo ou terceiro grau sem marca-passo permanente in situ,
      3. hipertensão não controlada, indicada por um mínimo de 2 leituras consecutivas de pressão arterial em 2 ocasiões separadas, mostrando PA sistólica > 170 mmHg e/ou PA diastólica > 105 mmHg na triagem,
      4. não controlada ou história de arritmias sintomáticas (ou seja, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, Torsades de Pointes),
      5. insuficiência cardíaca congestiva ou classe NYHA ≥ 3,
      6. infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição;
    • (2) História de eventos cerebrovasculares significativos, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
    • (3) História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa (excluindo induzida por radiação) ou doença pulmonar grave/debilitante antes da inscrição
14. História de outras doenças malignas ativas nos 2 anos anteriores à inscrição, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente; carcinoma basocelular ou espinocelular localizado da pele; ou malignidade anterior confinada e tratada localmente (cirurgia ou outra modalidade) com intenção curativa.
15. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem praticar métodos contraceptivos altamente eficazes (Seção 6.7.1.1) iniciados antes da primeira dose do medicamento do estudo, durante o estudo e por ≥ 90 dias após a última dose de zanubrutinibe ou tislelizumabe
16. Pacientes do sexo masculino são elegíveis se vasectomizados ou se concordarem com o uso de contracepção de barreira com métodos altamente eficazes durante o período de tratamento do estudo e por ≥ 90 dias após a última dose de zanubrutinibe ou tislelizumabe.
17. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
18. Vacinação com vacina viva nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
19. Paciente necessita de tratamento com varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
20. Doença pulmonar grave ou debilitante (dispneia em repouso, falta de ar significativa, doença pulmonar obstrutiva congestiva).
21. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa, exceto aquelas induzidas por radioterapia.
22. Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa e sintomática; status soropositivo para vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1.
23. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do tratamento ou avaliação de qualquer desfecho do estudo.
24. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes graves; estes incluem, mas não estão limitados a, história de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn. doença, colite ulcerativa, hepatite autoimune, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome antifosfolípide clinicamente manifesta. Nota: Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, eczema, diabetes mellitus tipo I ou deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com hormônios de reposição, incluindo doses fisiológicas de corticosteróides. Indivíduos com síndrome de Sjögren e psoríase controlada com medicação tópica e indivíduos com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares ou anticorpos antitireoidianos, devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis.
25. Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 20 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo, exceto PCNSL e SCNSL. Nota: doses de reposição adrenal ≤ 20 mg diários de prednisona ou equivalentes são permitidas na ausência de doença autoimune ativa; os indivíduos têm permissão para usar corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima).
26. Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas antes do primeiro dia de triagem.
27. Braço de intervenção: Vacinas vivas dentro de 28 dias após a triagem
28. Pacientes com contraindicações para zanubrutinibe