Badanie oceniające zanubrutynib i tislelizumab w leczeniu postępującego chłoniaka po CAR-T (ZanTisle)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Potrafi i chce wyrazić pisemną świadomą zgodę i przestrzegać protokołu badania
3. Choroba mierzalna radiologicznie (≥ 1 zmiana węzłowa > 2,0 cm w najdłuższej średnicy i/lub zmiana pozawęzłowa > 1,0 cm w najdłuższej średnicy)
4. Ramię interwencyjne: Choroba mierzalna radiologicznie według kryterium włączenia nr 3, z więcej niż jednym umiejscowieniem choroby.
5. Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak z dużych komórek B po terapii komórkami CAR-T kierowanej na CD19 w ciągu 6 tygodni przed włączeniem (wysoce zalecane potwierdzenie histologiczne, choć nie obowiązkowe)
6. Ramię interwencyjne: Hemoglobina ≥ 80 g/l podczas badania przesiewowego*
7. Ramię interwencyjne: liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l w badaniu przesiewowym*
8. Ramię interwencyjne: liczba neutrofili ≥ 1,0 x 109/l podczas badania przesiewowego*
9. Ramię interwencyjne: status wyników ECOG ≤ 2 podczas kontroli przesiewowej
10. AST i ALT < 2,5 x GGN w badaniu przesiewowym
11. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x GGN lub < 3 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta w badaniu przesiewowym
12. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta podczas badania przesiewowego * Zliczenia można poprzeć czynnikami wzrostu lub transfuzjami zgodnie ze standardowymi protokołami transfuzji

Kryteria wyłączenia:

1. Oczekiwana długość życia < 30 dni w momencie rejestracji
2. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BTK lub PD-1 w dowolnym momencie przed włączeniem do badania
3. Wcześniejsza reakcja anafilaktyczna na terapię przeciwciałami monoklonalnymi w dowolnym momencie przed włączeniem do badania
4. W przypadku wyższych niż fizjologiczne dawek prednizonu (10 mg na dobę) dziennie co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego
5. Niekontrolowana choroba autoimmunologiczna
6. Znana czynna choroba zajmująca OUN
7. Historia wcześniejszego przeszczepu allogenicznego lub przeszczepu narządu

8. Aktywne krwawienie lub skaza krwotoczna w wywiadzie, w tym między innymi:

   • Ciężkie zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie, takie jak hemofilia A, hemofilia B, choroba von Willebranda lub spontaniczne krwawienia wymagające transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej w wywiadzie
   • Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 180 dni przed pierwszą dawką badanego leku
9. Trudności lub niemożność połknięcia leków doustnych lub znane schorzenia, które znacząco wpływają na czynność przewodu pokarmowego i ograniczają wchłanianie leków doustnych
10. Historia przewlekłej lub aktywnej, niekontrolowanej infekcji bakteryjnej, wirusowej lub grzybiczej; status seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa limfotropowego typu 1.
11. Stan serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, jak następuje: a) obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Do badania kwalifikują się pacjenci z obecnością HBcAb, ale bez HBsAg, jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalny (< 20 j.m.) oraz jeśli wyrażają chęć poddania się odpowiedniej profilaktyce i poddaniu się monitorowaniu pod kątem reaktywacji HBV, jeśli jest to klinicznie wskazane. (b) Obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Do badania kwalifikują się pacjenci z obecnością przeciwciał HCV, jeśli RNA HCV jest niewykrywalne.
12. Do badania kwalifikują się osoby ze stwierdzonym aktywnym zakażeniem wirusem HIV, jeśli kontrolowane jest miano CD4 i wirusa

13. Każda poważna choroba współistniejąca, stan zagrożenia życia, dysfunkcja narządów, w tym:

    • (1) Klinicznie istotne choroby sercowo-naczyniowe, w tym:

      1. wydłużony QTc > 480ms,
      2. przebyty blok serca drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II bez wszczepionego na miejscu stałego rozrusznika serca,
      3. niekontrolowane nadciśnienie, na co wskazuje co najmniej 2 kolejne odczyty ciśnienia krwi wykonane w 2 różnych sytuacjach, wykazujące skurczowe ciśnienie krwi > 170 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mmHg podczas badania przesiewowego,
      4. niekontrolowane lub w wywiadzie objawowe zaburzenia rytmu (tj. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes),
      5. zastoinowa niewydolność serca lub klasa NYHA ≥ 3,
      6. zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
    • (2) Historia znaczących zdarzeń naczyniowo-mózgowych, w tym udaru lub krwotoku wewnątrzczaszkowego, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
    • (3) Historia śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc (z wyłączeniem wywołanego promieniowaniem) lub ciężkiej/wyniszczającej choroby płuc przed włączeniem
14. Historia innych aktywnych nowotworów złośliwych w ciągu 2 lat przed włączeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ; zlokalizowany rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; lub wcześniejszy nowotwór złośliwy ograniczony i leczony miejscowo (operacyjnie lub w inny sposób) z zamiarem wyleczenia.
15. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (punkt 6.7.1.1) rozpoczęte przed pierwszą dawką badanego leku, przez czas trwania badania i przez ≥ 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynibu lub tyslelizumabu
16. Do badania kwalifikują się mężczyźni, którzy przeszli wazektomię lub zgodzą się na stosowanie barierowej antykoncepcji o wysokiej skuteczności w okresie leczenia objętego badaniem i przez ≥ 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynibu lub tyslelizumabu.
17. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
18. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
19. Pacjent wymaga leczenia warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K
20. Ciężka lub wyniszczająca choroba płuc (duszność spoczynkowa, znaczna duszność, zastoinowa obturacyjna choroba płuc).
21. Śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie, z wyjątkiem przypadków wywołanych radioterapią.
22. Aktywna i objawowa infekcja grzybicza, bakteryjna i/lub wirusowa; status seropozytywny wobec ludzkiego wirusa limfotropowego T-komórkowego typu 1.
23. Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo leczenia lub ocenę dowolnego punktu końcowego badania.
24. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub ciężka choroba autoimmunologiczna w wywiadzie; obejmują one między innymi choroby neurologiczne o podłożu immunologicznym w wywiadzie, stwardnienie rozsiane, neuropatię autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespół Guillain-Barre, miastenię, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby tkanki łącznej, twardzinę skóry, nieswoiste zapalenie jelit, chorobę Leśniowskiego-Crohna wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona lub klinicznie jawny zespół antyfosfolipidowy. Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy cierpią na bielactwo nabyte, egzemę, cukrzycę typu I lub niedobory endokrynologiczne, w tym zapalenie tarczycy, leczone hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi dawkami kortykosteroidów. Pacjenci z zespołem Sjögrena i łuszczycą kontrolowani za pomocą leków stosowanych miejscowo oraz pacjenci z dodatnimi wynikami testów serologicznych, takimi jak przeciwciała przeciwjądrowe lub przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni zostać poddani ocenie pod kątem zajęcia narządu docelowego i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego, ale poza tym powinni się kwalifikować.
25. Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 20 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku, z wyjątkiem PCNSL i SCNSL. Uwaga: dawki zastępcze nadnerczy wynoszące ≤ 20 mg prednizonu na dobę lub odpowiedników są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; Pacjenci mogą stosować kortykosteroidy miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).
26. Poważna operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni przed pierwszym dniem badania przesiewowego.
27. Ramię interwencyjne: żywe szczepionki w ciągu 28 dni od badania przesiewowego
28. Pacjenci z przeciwwskazaniami do stosowania zanubrutynibu