肺炎の治療における一酸化窒素の高用量吸入

主任研究者: T.P.カラシニコワ医師、博士。 副研究者: N.O.Kamenshchikov、MD、PhD、I.V.クラフチェンコ医師、Yu.A.アルセーニエワ医師、Yu.K.ポドクセノフ、医学博士、博士号、DMedSci、修士号コズリン、医学博士、修士号 ゴルチャコワ、MD、B.N.コズロフ、MD、PhD、DMedSci、A.A.ボシチェンコ、MD、PhD、DMedSci。

研究の関連性 肺炎は依然として世界中で最も一般的な感染性呼吸器疾患の 1 つです。 市中肺炎 (CAP) は、院外で感染した肺炎、または入院後 48 時間以内に診断された肺炎として定義されます。 院内肺炎 (NP) は、患者が入院してから 48 時間以上経過して発症する病気の症状のある個人で診断されます。 CAP の最も一般的な原因物質は、肺炎球菌、肺炎球菌、肺炎クラミジア、インフルエンザ菌、およびウイルスと微生物の関連性です。 近年、アミノペニシリン、セファロスポリン、マクロライド系抗生物質に対する CAP 病原体の耐性が増加しています。

NP の病因構造において、主導的な役割はグラム陰性微生物に属します。 主な病原体は、腸内細菌科（肺炎桿菌および大腸菌を含む）、アシネトバクター・バウマニ、緑膿菌の代表的なもので、抗菌薬に対する高いレベルの耐性を特徴としています。

肺炎の高い有病率、抗菌薬に対する微生物の耐性の継続的な増加、多剤耐性菌によって引き起こされる副作用による高い死亡率、抗菌効果が証明された新薬の開発の欠如、および高い経済コストを考慮すると、治療の効率を高めるための代替方法を探すことが急務となっています。 この観点から、標準的な抗菌療法に高用量の一酸化窒素 (iNO) の吸入を追加することは有望であるように思われます。

NO の使用による肯定的な結果は、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) の患者の治療、および創傷過程の治療において証明されています。 この分子には心臓保護効果と腎保護効果があることが記載されています。 近年、ウイルス性肺炎、特に重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス 2 (SARS-CoV2) によって引き起こされる肺炎の治療における iNO の使用の成功に関するデータが発表されました。 高濃度の一酸化窒素は、細胞毒性、抗菌、抗ウイルス、抗真菌効果を引き起こします。

肺炎に対する iNO の使用は病因学的に正当化されています。 肺血管に対して選択的な血管拡張作用を持ちますが、血行動態には全身的な影響はありません。 肺の換気領域の血管抵抗を減らすことで換気灌流比を改善し、全身の酸素化を高め、肺高血圧症や右心室機能不全を軽減し、これまで換気されていなかった肺胞のガス交換への組み込みを促進します。

心肺バイパス（CPB）下で心臓手術を受ける患者の肺炎の治療においては、NOの使用がさらに正当化されると考えられる。なぜなら、患者の肺はCPB中に虚血および再灌流損傷を受けやすいからである。

近年、NO の抗菌作用のメカニズムが現代の伝統的な抗生物質のメカニズムとは異なるという証拠がますます明らかになり、これは多剤耐性菌や複数の微生物による感染症によって引き起こされる感染症の治療に最も関連しています。

160 ppm (百万分の1) 以上の用量での NO の抗菌効果が、多くの微生物に対して報告されています。 ヒトに対する iNO の 160 ～ 200 ppm の用量で 15 ～ 30 分間、1 日 2 ～ 5 回使用することの安全性は、嚢胞性線維症患者における Mycobacterium abscessus を用いた多くの臨床研究やその他の複雑な臨床状況で実証されています。妊婦と新生児。 NOに感受性のある細菌の膜とは対照的に、上皮細胞と線維芽細胞の膜の安定性と、一酸化窒素200 ppmに1日3回曝露しても細胞溶解が起こらないことが、実験研究と生きたヒト組織の細胞で証明されました。

主な目的 標準治療に高用量吸入一酸化窒素療法を追加すると、肺炎の臨床経過と心肺系の構造と機能にプラスの効果があるという仮説を検証すること。

二次目標

• 主要群（iNOあり）および対照群（iNOなし）における肺炎の回復のタイミングを評価するため
• 主要グループと対照グループにおける急性期反応物の動態の違いを評価する。
• メイングループとコントロールグループの肺のX線とその動態の違いを評価します。
• メイングループとコントロールグループにおける治療の影響下での肺活量測定と6分間歩行テストに従って、肺の機能状態とその動態の変数の違いを評価します。
• 主要群と対照群における心エコー検査中の心臓の構造的および機能的状態の主要変数の動態の違いを研究する。

研究の有効性は「エンドポイント」などの概念で評価されます。

主要な複合エンドポイントは、肺炎の治癒となります。 「肺炎の解消」という用語には 3 つの基準が含まれます。酸素化指数 SpO2/吸入酸素の割合 (FiO2) >315 を達成すること。呼吸数（RR）<20;抗菌療法の中止。

病院の二次エンドポイント:

1. 研究グループにおける全身性炎症反応症候群（発熱、白血球増加症、より未熟な細胞への白血球（WBC）の変化、C反応性タンパク質（CRP）、プロカルシトニン（PCT）レベルの上昇）の持続期間の違い。
2. 研究グループにおける呼吸補助の持続時間の違い。
3. 比較した研究グループにおける効果の無さによる抗菌治療レジメンの変更頻度の差異。
4. 研究グループにおける患者の非侵襲的換気（NIV）、機械的換気への移行頻度の違い。
5. 両グループにおける敗血症および敗血症性ショックの発生率の違い。
6. メイングループとコントロールグループにおける、治療開始から72時間後の酸素飽和度の低下頻度の差が、初期正常レベルで95%未満、または初期レベル低下で3%以上である。
7. 研究グループにおける72時間の治療後の陰性コンピュータ断層撮影(CT)ダイナミクスの頻度の差異。
8. 72時間の治療後および集団における肺炎の消失に伴う、右心房および心室容積指数および/またはピーク三尖弁逆流速度の増加および/または右心室の収縮機能の低下の頻度の差
9. メイングループとコントロールグループにおける肺炎の回復による6分間歩行テスト（6MWT）による移動距離の差。
10. 主要群と対照群における肺炎の回復時の肺活量測定中の換気障害の発症の頻度と重症度の違い。
11. 主要群と対照群におけるEQ-5D-5Lの生活の質アンケートによるスコアの差。
12. 比較したグループにおける肺炎またはその合併症（敗血症、多臓器不全、急性呼吸不全）によって引き起こされる死亡率のパーセンテージの差。

この研究には、CPBのもとで心臓手術を受け、術後期間にNPと診断された患者と、CAPのために入院した患者が含まれる。 患者はランダムに 4 つのグループに分けられます。

サブプロジェクト NO-肺炎-NP グループ 1、メイングループ、n=50 標準抗菌療法 + NO 200 ppm 1 日 3 回、30 分間 グループ 2、対照グループ、n=50、標準抗菌療法 サブプロジェクト NO-肺炎-CAP グループ 3 、メイングループ、n=50 標準抗菌療法 + NO 200 ppm 1日3回、30分間 グループ4、対照グループ、n=50 標準抗菌療法。 治療中に大気から直接一酸化窒素を合成する特別な装置が使用されます。 この技術は、非平衡ガス放電プラズマにおける大気窒素の酸化プロセスに基づいており、高い動作精度と呼吸混合気中の NO 濃度の安定した維持を特徴としています。

臨床効果の評価 臨床効果は、体温曲線、酸素飽和度（SpO2）の動態に従って、対照点（肺炎発症日、病気の発症から72時間、肺炎の回復）でのデータを登録して毎日評価されます。 )、呼吸数、酸素化指数 SpO2∕FiO2、ヨーロッパの生活の質-5 次元 (EQ -5D-5L) アンケートによる生活の質の評価。

検査室評価 検査室の有効性は、末梢血白血球のレベル、白血球式における血液シフトの重要性、CRP の動態、PCT (スクリーニング、病気の発症から 72 時間、肺炎の回復) によって評価されます。

機器効率の評価

1. 肺炎が治まった日に6分間の歩行テストで移動した距離。
2. 肺活量測定は、スクリーニングの日と肺炎の回復日に行われ、肺活量、努力性肺活量、1秒間の努力呼気量、ピーク呼気流量、努力性肺活量の25％での努力性呼気流量（ FVC)、FVC の 50% での強制呼気流量、FVC の 75% での強制呼気流量。
3. スクリーニング当日、72時間後、および肺炎消散当日の胸部CTスキャンで、硬化の局在化と大きさ、すりガラス状陰影の局在化と大きさ、空気気管支造影（はい/いいえ）、血行力学的異常（はい/いいえ)、胸腔内の体液量。
4. 心臓超音波検査は、スクリーニング当日、72時間後、および肺炎の回復日に実施され、拡張終期、収縮終期の体積指数、左心室駆出率、右心室前後径、右室面積率の変化、三尖弁逆流速度、三尖弁輪面収縮期変位（TAPSE）、三尖弁輪状収縮期速度（S'）、右室自由壁縦方向歪み（可能であれば）、下大静脈の直径と吸気時の虚脱、心膜腔内の液体（はい/いいえ、量がわずか/中程度/重度/タンポナーデ）および胸膜腔。