Høydoseinhalasjoner av nitrogenoksid ved behandling av lungebetennelse

Hovedetterforsker: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Underetterforskere: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MD, M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

FORSKNINGSRELEVANS Lungebetennelse er fortsatt en av de vanligste smittsomme luftveissykdommene i verden. Community-acquired pneumonia (CAP) er definert som lungebetennelse som er ervervet utenfor sykehuset eller diagnostisert i løpet av de første 48 timene etter innleggelse. Nosokomial pneumoni (NP) er diagnostisert hos personer med symptomer på sykdommen som utvikler seg 48 timer eller mer etter pasientens sykehusinnleggelse. De vanligste årsakene til CAP er S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, samt virus og mikrobielle assosiasjoner. De siste årene har det vært en økning i motstanden til CAP-patogener mot antibiotika fra gruppen aminopenicilliner, cefalosporiner og makrolider.

I den etiologiske strukturen til NP tilhører hovedrollen gramnegative mikroorganismer. De viktigste patogenene er representanter for Enterobacteriaceae (inkludert Klebsiella pneumoniae og E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, preget av et høyt nivå av motstand mot antimikrobielle legemidler.

Tatt i betraktning den høye forekomsten av lungebetennelse, den kontinuerlige økningen i motstanden til mikroorganismer mot antimikrobielle midler, den høye dødeligheten fra bivirkninger forårsaket av multiresistente bakterier, mangelen på utvikling av nye legemidler med bevist antibakteriell effektivitet, og de høye økonomiske kostnadene av behandling, haster det å søke etter alternative måter å øke effektiviteten i behandlingen av lungebetennelse på. Fra dette synspunktet virker tilsetningen av inhalerte høye doser nitrogenoksid (iNO) til standard antibakteriell terapi lovende.

De positive resultatene av bruk av NO er ​​bevist i behandling av pasienter med pulmonal hypertensjon, kronisk obstruktiv lungesykdom, akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) og i behandling av sårprosesser. Det er en kardiobeskyttende og nefroprotektiv effekt av dette molekylet som er beskrevet. De siste årene har det dukket opp data om vellykket bruk av iNO i behandlingen av viral lungebetennelse, spesielt ved lungebetennelse forårsaket av det alvorlige akutte respiratoriske syndrom-relaterte coronavirus 2 (SARS-CoV2). Høye konsentrasjoner av nitrogenoksid forårsaker cytotoksiske, antibakterielle, antivirale og soppdrepende effekter.

Bruk av iNO mot lungebetennelse er patogenetisk begrunnet. Det har en selektiv vasodilaterende effekt på pulmonale blodårer uten systemisk effekt på hemodynamikken. Ved å redusere vaskulær motstand i de ventilerte områdene av lungene, forbedrer det ventilasjon-perfusjonsforholdet og kan øke systemisk oksygenering, redusere pulmonal hypertensjon og høyre ventrikkeldysfunksjon, og fremmer inkludering av tidligere uventilerte alveoler i gassutveksling.

Bruken av NO fremstår som enda mer berettiget i behandlingen av lungebetennelse hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi under kardiopulmonal bypass (CPB), siden lungene deres er utsatt for iskemi og reperfusjonsskade under CPB.

De siste årene har det dukket opp flere og flere bevis på at mekanismene for antimikrobiell virkning av NO skiller seg fra de moderne tradisjonelle antibiotika, som er mest relevant i behandlingen av infeksjoner forårsaket av multiresistente bakterier og polymikrobielle infeksjoner.

Den antibakterielle effekten av NO ved en dose på 160 ppm (deler per million) og høyere er beskrevet for en rekke mikroorganismer. Sikkerheten ved å bruke iNO for mennesker i doser på 160-200 ppm i 15-30 minutter 2 til 5 ganger daglig er vist i en rekke kliniske studier med Mycobacterium abscessus, andre komplekse kliniske situasjoner, hos pasienter med cystisk fibrose, i gravide og nyfødte. I motsetning til bakterielle membraner som er følsomme for NO, ble stabiliteten til membraner til epitelceller og fibroblaster og fravær av cytolyse ved eksponering for nitrogenoksid 200 ppm 3 ganger daglig bevist i eksperimentelle studier og på celler i levende menneskelig vev.

PRIMÆR MÅL Å teste hypotesen om at tillegg av høydose inhalert nitrogenoksidbehandling til standardbehandling har en positiv effekt på det kliniske forløpet av lungebetennelse og strukturen og funksjonen til det kardiopulmonale systemet.

SEKUNDÆRE MÅL

• Å vurdere tidspunktet for oppløsning av lungebetennelse i hovedgruppene (med iNO) og kontrollgruppene (uten iNO)
• Å vurdere forskjeller i dynamikken til akuttfasereaktanter i hoved- og kontrollgruppen.
• Å vurdere forskjeller i røntgen av lungene og dens dynamikk i hoved- og kontrollgruppen.
• Å vurdere forskjeller i variabler av funksjonstilstanden til lungene og deres dynamikk i henhold til spirometri og 6-minutters gangtest under påvirkning av terapi i hoved- og kontrollgruppen.
• Å studere forskjeller i dynamikken til hovedvariablene i hjertets strukturelle og funksjonelle tilstand under ekkokardiografi i hoved- og kontrollgruppene.

Effektiviteten av studien vil bli vurdert av et slikt konsept som "endepunkt".

Det primære sammensatte endepunktet vil være oppløsning av lungebetennelse. Begrepet "oppløsning av lungebetennelse" vil inkludere tre kriterier: oppnå en oksygeneringsindeks SpO2/fraksjon av innåndet oksygen (FiO2) >315; Respirasjonsfrekvens (RR) <20; seponering av antibakteriell behandling.

Sekundære sykehusendepunkter:

1. Forskjell i varigheten av systemisk inflammatorisk responssyndrom (feber, leukocytose, et skifte i de hvite blodcellene (WBC) mot mer umodne celler, økte nivåer av C-reaktivt protein (CRP), prokalsitonin (PCT) i studiegruppene.
2. Forskjell i varighet av respirasjonsstøtte i studiegruppene.
3. Forskjell i hyppigheten av å endre antibakterielle behandlingsregimer på grunn av ineffektivitet i de sammenlignede studiegruppene.
4. Forskjell i hyppighet av overføring av pasienter til non-invasiv ventilasjon (NIV), mekanisk ventilasjon i studiegruppene.
5. Forskjell i forekomst av sepsis og septisk sjokk i begge grupper.
6. Forskjell i frekvensen av reduksjon i oksygenmetning etter 72 timer fra behandlingsstart under 95 % med et initialt normalt nivå eller med 3 % eller mer med et initialt redusert nivå i hoved- og kontrollgruppen.
7. Forskjell i frekvensen av negativ datatomografi (CT) dynamikk etter 72 timers terapi i studiegruppene.
8. Forskjell i frekvensen av økning i høyre atrie- og ventrikkelvolumindeks og/eller topp trikuspidal regurgitasjonshastighet og/eller reduksjon i kontraktil funksjon av høyre ventrikkel etter 72 timers behandling og med oppløsning av lungebetennelse i grupper
9. Forskjell i tilbakelagt distanse i henhold til 6-minutters gangtesten (6MWT) med oppløsningen av lungebetennelse i hoved- og kontrollgruppen.
10. Forskjell i frekvensen og alvorlighetsgraden av utviklingen av ventilasjonsforstyrrelser under spirometri på tidspunktet for oppløsning av lungebetennelse i hoved- og kontrollgruppen.
11. Forskjell i skår i henhold til EQ-5D-5L livskvalitetsspørreskjema i hoved- og kontrollgruppen.
12. Forskjell i prosentandelen av dødelighet forårsaket av lungebetennelse eller dens komplikasjoner (sepsis, multippel organsvikt, akutt respirasjonssvikt) i de sammenlignede gruppene.

Studien vil inkludere pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi under CPB med NP diagnostisert i den postoperative perioden, samt pasienter innlagt på sykehus for CAP. Pasientene vil bli randomisert i 4 grupper:

Delprosjekt NO-PNEUMONIA-NP Gruppe 1, hovedgruppe, n=50 Standard antibakteriell terapi + NO 200 ppm 3 ganger daglig i 30 minutter Gruppe 2, kontrollgruppe, n=50, Standard antibakteriell terapi Delprosjekt NO-PNEUMONIA-CAP Gruppe 3 , hovedgruppe, n=50 Standard antibakteriell terapi + NO 200 ppm 3 ganger daglig i 30 minutter Gruppe 4, kontrollgruppe, n=50 Standard antibakteriell terapi. En spesiell enhet, som syntetiserer nitrogenoksid fra atmosfærisk luft direkte under behandlingen, vil bli brukt. Teknologien er basert på prosessen med oksidasjon av atmosfærisk nitrogen i et ikke-likevektsgassutslippsplasma og er preget av høy driftsnøyaktighet og stabil opprettholdelse av NO-konsentrasjonen i pusteblandingen.

VURDERING AV KLINISK EFFEKTIVITET Klinisk effektivitet vil bli vurdert daglig med registrering av data på kontrollpunktene (dag for utvikling av lungebetennelse, 72 timer fra sykdomsdebut, oppløsning av lungebetennelse) i henhold til dynamikken i temperaturkurven, oksygenmetning (SpO2) ), respirasjonsfrekvens, oksygeneringsindeks SpO2∕FiO2, vurdering av livskvalitet i henhold til European Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L) spørreskjema.

LABORATORIEVURDERING Laboratorieeffektiviteten vil bli vurdert ut fra nivåene av perifere blodleukocytter, betydningen av blodskifte i leukocyttformelen, dynamikken til CRP, PCT (screening, 72 timer fra sykdomsutbruddet, oppløsning av lungebetennelse).

VURDERING AV INSTRUMENTELL EFFEKTIVITET

1. Tilbakelagt distanse under 6-minutters gangtesten den dagen lungebetennelsen forsvant.
2. Spirometri vil bli utført på screeningsdagen og på dagen for oppløsning av lungebetennelse og inkluderer vurdering av vitalkapasitet, tvungen vitalkapasitet, tvungen ekspirasjonsvolum på ett sekund, topp ekspirasjonsstrøm, tvungen ekspirasjonsstrøm ved 25 % av tvungen vitalkapasitet ( FVC), tvungen ekspirasjonsstrøm ved 50 % av FVC, tvungen ekspirasjonsstrøm ved 75 % av FVC.
3. CT-skanning av brystet på screeningsdagen, etter 72 timer og på dagen for oppløsning av lungebetennelse med bestemmelse av lokalisering og størrelse på konsolidering, lokalisering og størrelse på grunnglassets opasitet, luftbronkogrammer (ja/nei), hemodynamiske abnormiteter ( ja/nei), væskevolum i pleurahulene.
4. Hjerteultralyd vil bli utført på screeningsdagen, 72 timer senere, og på dagen for oppløsning av lungebetennelse og vil inkludere vurdering av endediastoliske, endesystoliske volumindekser og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon, høyre ventrikkel antero-posterior diameter, høyre ventrikkel fraksjonsarealendring, trikuspidal regurgitasjonshastighet, trikuspidal ringplan systolisk ekskursjon (TAPSE), trikuspidal ringformet systolisk hastighet (S'), høyre ventrikkel fri vegg longitudinell strain (hvis mulig), diameter på den nedre vena cava og dens kollaps under inspirasjon , væske i perikardhulen (ja/nei, volum ubetydelig/moderat/alvorlig/tamponade) og pleurahuler.