폐렴 치료에서 산화질소의 고용량 흡입

수석 조사관: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. 하위 연구자: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. 크라브첸코, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. 코줄린, MD, M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

연구 관련성 폐렴은 전 세계적으로 가장 흔한 감염성 호흡기 질환 중 하나입니다. 지역사회획득폐렴(CAP)은 병원 밖에서 획득되거나 입원 후 첫 48시간 이내에 진단된 폐렴으로 정의됩니다. 병원내 폐렴(NP)은 환자가 입원한 지 48시간 이상 후에 질병의 증상이 나타나는 개인에게서 진단됩니다. CAP의 가장 흔한 원인 물질은 S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. 인플루엔자뿐만 아니라 바이러스 및 미생물 협회입니다. 최근 몇 년 동안 아미노페니실린, 세팔로스포린 및 마크로라이드계 항생제에 대한 CAP 병원균의 저항성이 증가했습니다.

NP의 병인학적 구조에서 주요 역할은 그람 음성 미생물에 속합니다. 주요 병원체는 Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae 및 E.coli 포함), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa의 대표균으로 항균제에 대한 높은 내성을 특징으로합니다.

높은 폐렴 유병률, 항균제에 대한 미생물의 지속적인 저항성 증가, 다제내성균에 의한 이상반응으로 인한 높은 사망률, 항균 효과가 입증된 신약 개발의 부족, 높은 경제적 비용 등을 고려할 때 따라서 폐렴 치료의 효율성을 높일 수 있는 대체 방법을 찾는 것이 시급하다. 이러한 관점에서 볼 때, 표준 항균 요법에 흡입형 고용량 산화질소(iNO)를 추가하는 것이 유망해 보입니다.

NO 사용의 긍정적인 결과는 폐고혈압, 만성 폐쇄성 폐질환, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 환자의 치료 및 상처 치료에서 입증되었습니다. 이 분자에는 심장 보호 및 신장 보호 효과가 설명되어 있습니다. 최근 몇 년 동안 바이러스성 폐렴, 특히 중증급성호흡기증후군 관련 코로나바이러스 2(SARS-CoV2)로 인한 폐렴 치료에 iNO를 성공적으로 사용했다는 데이터가 나타났습니다. 고농도의 산화질소는 세포 독성, 항균, 항바이러스 및 항진균 효과를 유발합니다.

폐렴에 대한 iNO의 사용은 병리학적으로 타당합니다. 이는 혈역학에 대한 전신 효과 없이 폐혈관에 대한 선택적 혈관 확장 효과를 갖습니다. 폐 환기 부위의 혈관 저항을 감소시켜 환기-관류 비율을 향상시키고 전신 산소 공급을 증가시키며, 폐고혈압 및 우심실 기능 장애를 감소시키고, 이전에 환기되지 않은 폐포를 가스 교환에 포함시키는 것을 촉진합니다.

NO의 사용은 심폐 우회술(CPB) 하에 심장 수술을 받는 환자의 폐렴 치료에 더욱 정당한 것으로 나타납니다. 왜냐하면 이들의 폐는 CPB 동안 허혈 및 재관류 손상을 받기 쉽기 때문입니다.

최근 몇 년 동안 NO의 항균 작용 메커니즘이 현대의 전통적인 항생제의 항균 작용 메커니즘과 다르다는 증거가 점점 더 많이 나타났습니다. 이는 다약제 내성 박테리아 및 다중 미생물 감염으로 인한 감염 치료에 가장 관련이 있습니다.

160ppm(백만분율) 이상의 농도에서 NO의 항균 효과는 여러 미생물에 대해 설명되었습니다. 인간에게 15~30분 동안 160~200ppm 용량으로 하루 2~5회 iNO를 사용하는 것의 안전성은 낭포성 섬유증 환자를 대상으로 한 기타 복잡한 임상 상황인 마이코박테리움 농양을 사용한 여러 임상 연구에서 입증되었습니다. 임산부와 신생아. NO에 민감한 박테리아 막과 달리, 상피 세포와 섬유아세포 막의 안정성과 산화질소 200ppm을 하루 3회 노출했을 때 세포 용해가 없다는 것이 실험 연구와 살아있는 인간 조직의 세포에서 입증되었습니다.

기본 목적 표준 치료에 고용량 흡입 산화질소 요법을 추가하는 것이 폐렴의 임상 과정과 심폐계의 구조 및 기능에 긍정적인 영향을 미친다는 가설을 테스트하는 것입니다.

2차 목표

• 주(iNO 포함) 그룹과 대조군(iNO 없음) 그룹에서 폐렴 해결 시기를 평가합니다.
• 주요 그룹과 대조군의 급성기 반응물의 역학 차이를 평가합니다.
• 폐 엑스레이의 차이와 주 그룹과 대조군의 역학을 평가합니다.
• 주군과 대조군에서 치료의 영향을 받은 폐활량 측정과 6분 걷기 테스트에 따른 폐의 기능 상태와 역학의 변수 차이를 평가합니다.
• 주 그룹과 대조군에서 심초음파 검사 중 심장의 구조적 및 기능적 상태의 주요 변수의 역학 차이를 연구합니다.

연구의 효율성은 "종료점"과 같은 개념으로 평가됩니다.

1차 복합 평가변수는 폐렴의 해결이 될 것입니다. "폐렴 해결"이라는 용어에는 세 가지 기준이 포함됩니다: 산소화 지수 SpO2/흡기 산소 분율(FiO2) >315 달성; 호흡수(RR)<20; 항균 요법 중단.

2차 병원 종점:

1. 연구 그룹에서 전신 염증 반응 증후군(발열, 백혈구 증가증, 백혈구(WBC)의 미성숙 세포 쪽으로의 이동, C 반응성 단백질(CRP), 프로칼시토닌(PCT) 수준의 증가) 기간의 차이가 있었습니다.
2. 연구 그룹의 호흡 지원 기간의 차이.
3. 비교된 연구 그룹의 비효과로 인해 항균 치료 요법을 변경하는 빈도의 차이.
4. 연구 그룹에서 환자를 비침습적 환기(NIV), 기계적 환기로 이송하는 빈도의 차이.
5. 두 그룹의 패혈증 및 패혈성 쇼크 발생률의 차이.
6. 치료 시작 후 72시간 후 산소 포화도가 주군과 대조군에서 초기 정상 수준에서 95% 미만으로 감소하거나 초기 감소 수준에서 3% 이상 감소하는 빈도의 차이.
7. 연구 그룹에서 치료 72시간 후 컴퓨터 단층촬영(CT) 역학의 음성 빈도의 차이.
8. 우심방 및 심실 용적 지수 증가 및/또는 최고 삼첨판 역류 속도 및/또는 치료 72시간 후 및 폐렴 해소에 따른 우심실 수축 기능 감소 빈도의 차이
9. 6분 걷기 테스트(6MWT)에 따른 폐렴 소실에 따른 이동거리의 차이는 본군과 대조군에서 나타났다.
10. 주군과 대조군에서 폐렴 해소 시 폐활량 측정 중 환기 장애 발생 빈도와 심각도의 차이.
11. EQ-5D-5L 삶의 질 설문지에 따른 주군과 대조군의 점수 차이.
12. 비교군에서 폐렴 또는 그 합병증(패혈증, 다발성 장기부전, 급성 호흡부전)으로 인한 사망률의 차이.

이 연구에는 수술 후 NP가 진단된 CPB 하에 심장 수술을 받은 환자와 CAP로 인해 입원한 환자가 포함됩니다. 환자는 4개 그룹으로 무작위 배정됩니다:

하위 프로젝트 NO-PNEUMONIA-NP 그룹 1, 메인 그룹, n=50 표준 항균 요법 + NO 200ppm 하루 3회 30분 그룹 2, 대조군, n=50, 표준 항균 요법 하위 프로젝트 NO-PNEUMONIA-CAP 그룹 3 , 주요 그룹, n=50 표준 항균 요법 + NO 200ppm 하루 3회 30분 그룹 4, 대조군, n=50 표준 항균 요법. 치료 중 대기에서 직접 산화질소를 합성하는 특수 장치를 사용하게 됩니다. 이 기술은 비평형 가스 방전 플라즈마에서 대기 질소의 산화 과정을 기반으로 하며 높은 작동 정확도와 호흡 혼합물의 NO 농도를 안정적으로 유지하는 것이 특징입니다.

임상 효과 평가 임상 효과는 온도 곡선의 역학, 산소 포화도(SpO2)에 따라 기준점(폐렴 발생일, 질병 발병 후 72시간, 폐렴의 해소)에 데이터를 등록하여 매일 평가됩니다. ), 호흡률, 산소화 지수 SpO2∕FiO2, 유럽 삶의 질-5 차원(EQ -5D-5L) 설문지에 따른 삶의 질 평가.

실험실 평가 실험실 효율성은 말초 혈액 백혈구 수준, 백혈구 제제의 혈액 이동의 중요성, CRP, PCT의 역학(스크리닝, 질병 발병 후 72시간, 폐렴 해결)을 통해 평가됩니다.

도구 효율성 평가

1. 폐렴이 해결된 날 6분 걷기 테스트 동안 이동한 거리.
2. 폐활량 측정은 스크리닝 당일 및 폐렴 해소 당일에 수행되며 폐활량, 강제 폐활량, 1초 강제 호기량, 최대 호기 유량, 강제 폐활량의 25%에서의 강제 호기 유량( FVC), 강제 호기 흐름은 FVC의 50%, 강제 호기 흐름은 FVC의 75%입니다.
3. 스크리닝 당일 흉부 CT 스캔, 72시간 후 및 경화의 국소화 및 크기, 간유리 혼탁의 국소화 및 크기, 공기 기관지 조영술(예/아니오), 혈역학적 이상(예/아니오)을 결정하여 폐렴이 해소된 날( 예/아니요), 흉막강의 체액량.
4. 심장 초음파는 스크리닝 당일, 72시간 후, 폐렴이 해결된 날에 실시되며 확장기말, 수축기말 용적 지수, 좌심실 박출률, 우심실 전후 직경, 우심실 부분 면적 변화, 삼첨판 역류 속도, 삼첨판 환상면 수축기 운동(TAPSE), 삼첨판 환상면 수축기 운동 속도(S'), 우심실 자유벽 세로 변형(가능한 경우), 하대정맥 직경 및 흡기 중 붕괴 , 심낭강의 체액(예/아니요, 부피가 미미함/중등도/심각함/압박) 및 흉막강.