Inhalations à haute dose d'oxyde nitrique dans le traitement de la pneumonie (NO PNEUMONIA)

Chercheur principal : T.P. Kalachnikova, MD, PhD. Sous-chercheurs : N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, MS Kozulin, MD, MB. Gorchakova, MD, BN Kozlov, MD, PhD, DMedSci, AA Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

PERTINENCE DE LA RECHERCHE La pneumonie reste l'une des maladies respiratoires infectieuses les plus courantes dans le monde. La pneumonie communautaire (PAC) est définie comme une pneumonie contractée en dehors de l'hôpital ou diagnostiquée dans les 48 heures suivant l'hospitalisation. La pneumonie nosocomiale (NP) est diagnostiquée chez les personnes présentant des symptômes de la maladie qui se développent 48 heures ou plus après l'hospitalisation du patient. Les agents responsables les plus courants de la PAC sont S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, ainsi que des virus et des associations microbiennes. Ces dernières années, on a observé une augmentation de la résistance des agents pathogènes de la PAC aux antibiotiques du groupe des aminopénicillines, des céphalosporines et des macrolides.

Dans la structure étiologique du NP, le rôle principal appartient aux micro-organismes à Gram négatif. Les principaux agents pathogènes sont des représentants des Enterobacteriaceae (dont Klebsiella pneumoniae et E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, caractérisés par un niveau élevé de résistance aux médicaments antimicrobiens.

Compte tenu de la forte prévalence de la pneumonie, de l'augmentation continue de la résistance des micro-organismes aux agents antimicrobiens, du taux de mortalité élevé dû aux effets indésirables provoqués par des bactéries multirésistantes, du manque de développement de nouveaux médicaments ayant une efficacité antibactérienne prouvée et des coûts économiques élevés. de traitement, il est urgent de rechercher des moyens alternatifs pour accroître l'efficacité du traitement de la pneumonie. De ce point de vue, l’ajout de fortes doses inhalées d’oxyde nitrique (iNO) au traitement antibactérien standard semble prometteur.

Les résultats positifs de l'utilisation du NO ont été prouvés dans le traitement des patients souffrant d'hypertension pulmonaire, de maladie pulmonaire obstructive chronique, du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et dans le traitement des processus de plaie. Un effet cardioprotecteur et néphroprotecteur de cette molécule a été décrit. Ces dernières années, des données sont apparues sur l’utilisation réussie de l’iNO dans le traitement de la pneumonie virale, en particulier de la pneumonie causée par le coronavirus 2 lié au syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV2). Des concentrations élevées d'oxyde nitrique provoquent des effets cytotoxiques, antibactériens, antiviraux et antifongiques.

L'utilisation d'iNO pour la pneumonie est justifiée sur le plan pathogénétique. Il a un effet vasodilatateur sélectif sur les vaisseaux sanguins pulmonaires sans effet systémique sur l'hémodynamique. En réduisant la résistance vasculaire dans les zones ventilées des poumons, il améliore le rapport ventilation-perfusion et peut augmenter l'oxygénation systémique, réduire l'hypertension pulmonaire et le dysfonctionnement ventriculaire droit, et favoriser l'inclusion d'alvéoles auparavant non ventilées dans les échanges gazeux.

L'utilisation du NO apparaît encore plus justifiée dans le traitement de la pneumonie chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous pontage cardio-pulmonaire (CPB), puisque leurs poumons sont sujets à des lésions d'ischémie et de reperfusion lors du CPB.

Ces dernières années, de plus en plus de preuves sont apparues selon lesquelles les mécanismes d'action antimicrobienne du NO diffèrent de ceux des antibiotiques traditionnels modernes, ce qui est particulièrement pertinent dans le traitement des infections causées par des bactéries multirésistantes et des infections polymicrobiennes.

L'effet antibactérien du NO à une dose de 160 ppm (parties par million) et plus a été décrit pour un certain nombre de micro-organismes. La sécurité de l'utilisation d'iNO chez l'homme à des doses de 160 à 200 ppm pendant 15 à 30 minutes 2 à 5 fois par jour a été démontrée dans un certain nombre d'études cliniques avec Mycobacterium abscessus, dans d'autres situations cliniques complexes, chez des patients atteints de mucoviscidose, en les femmes enceintes et les nouveau-nés. Contrairement aux membranes bactériennes sensibles au NO, la stabilité des membranes des cellules épithéliales et des fibroblastes et l'absence de cytolyse lors de l'exposition à l'oxyde nitrique 200 ppm 3 fois par jour ont été prouvées dans des études expérimentales et sur des cellules de tissus humains vivants.

OBJECTIF PRINCIPAL Tester l'hypothèse selon laquelle l'ajout d'un traitement par monoxyde d'azote inhalé à haute dose au traitement standard a un effet positif sur l'évolution clinique de la pneumonie et sur la structure et la fonction du système cardio-pulmonaire.

OBJECTIFS SECONDAIRES

• Évaluer le moment de la résolution de la pneumonie dans les groupes principal (avec iNO) et témoin (sans iNO)
• Évaluer les différences dans la dynamique des réactifs de la phase aiguë dans les groupes principal et témoin.
• Évaluer les différences dans la radiographie des poumons et sa dynamique dans les groupes principal et témoin.
• Évaluer les différences dans les variables de l'état fonctionnel des poumons et leur dynamique selon la spirométrie et le test de marche de 6 minutes sous l'influence de la thérapie dans les groupes principal et témoin.
• Étudier les différences dans la dynamique des principales variables de l'état structurel et fonctionnel du cœur lors de l'échocardiographie dans les groupes principaux et témoins.

L'efficacité de l'étude sera évaluée par un concept tel que « point final ».

Le critère d'évaluation composite principal sera la résolution de la pneumonie. Le terme « résolution de la pneumonie » comprendra trois critères : atteindre un indice d'oxygénation SpO2/fraction d'oxygène inspiré (FiO2) >315 ; Fréquence respiratoire (RR) <20 ; arrêt du traitement antibactérien.

Critères de jugement secondaires hospitaliers :

1. Différence dans la durée du syndrome de réponse inflammatoire systémique (fièvre, leucocytose, déplacement des globules blancs (WBC) vers des cellules plus immatures, augmentation des taux de protéine C-réactive (CRP), de procalcitonine (PCT) dans les groupes d'étude.
2. Différence de durée de l'assistance respiratoire dans les groupes d'étude.
3. Différence dans la fréquence de modification des schémas thérapeutiques antibactériens en raison de l'inefficacité dans les groupes d'étude comparés.
4. Différence dans la fréquence de transfert des patients vers la ventilation non invasive (VNI), la ventilation mécanique dans les groupes d'étude.
5. Différence dans l’incidence du sepsis et du choc septique dans les deux groupes.
6. Différence dans la fréquence de diminution de la saturation en oxygène 72 heures après le début du traitement en dessous de 95 % avec un niveau initialement normal ou de 3 % ou plus avec un niveau initialement réduit dans les groupes principal et témoin.
7. Différence dans la fréquence des dynamiques négatives de tomodensitométrie (TDM) après 72 heures de thérapie dans les groupes d'étude.
8. Différence dans la fréquence d'augmentation de l'indice de volume de l'oreillette et du ventricule droit et/ou de la vitesse maximale de régurgitation tricuspide et/ou de diminution de la fonction contractile du ventricule droit après 72 heures de traitement et avec la résolution de la pneumonie dans les groupes
9. Différence de distance parcourue selon le test de marche de 6 minutes (6MWT) avec résolution de la pneumonie dans les groupes principal et témoin.
10. Différence dans la fréquence et la gravité du développement de troubles ventilatoires lors de la spirométrie au moment de la résolution de la pneumonie dans les groupes principal et témoin.
11. Différence de scores selon le questionnaire de qualité de vie EQ-5D-5L dans les groupes principal et témoin.
12. Différence du pourcentage de mortalité causée par la pneumonie ou ses complications (septicémie, défaillance multiviscérale, insuffisance respiratoire aiguë) dans les groupes comparés.

L'étude inclura des patients ayant subi une chirurgie cardiaque sous CPB avec NP diagnostiquée dans la période postopératoire, ainsi que les patients hospitalisés pour CAP. Les patients seront randomisés en 4 groupes :

Sous-projet NO-PNEUMONIA-NP Groupe 1, groupe principal, n=50 Thérapie antibactérienne standard + NO 200 ppm 3 fois par jour pendant 30 minutes Groupe 2, groupe témoin, n=50, Thérapie antibactérienne standard Sous-projet NO-PNEUMONIA-CAP Groupe 3 , groupe principal, n = 50 Thérapie antibactérienne standard + NO 200 ppm 3 fois par jour pendant 30 minutes Groupe 4, groupe témoin, n = 50 Thérapie antibactérienne standard. Un appareil spécial, qui synthétise l'oxyde nitrique à partir de l'air atmosphérique directement pendant la thérapie, sera utilisé. La technologie est basée sur le processus d'oxydation de l'azote atmosphérique dans un plasma de décharge gazeuse hors équilibre et se caractérise par une précision de fonctionnement élevée et un maintien stable de la concentration de NO dans le mélange respiratoire.

ÉVALUATION DE L'EFFICACITÉ CLINIQUE L'efficacité clinique sera évaluée quotidiennement avec l'enregistrement des données aux points de contrôle (jour de développement de la pneumonie, 72 heures après le début de la maladie, résolution de la pneumonie) en fonction de la dynamique de la courbe de température, de la saturation en oxygène (SpO2 ), fréquence respiratoire, indice d'oxygénation SpO2∕FiO2, évaluation de la qualité de vie selon le questionnaire européen Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L).

ÉVALUATION EN LABORATOIRE L'efficacité du laboratoire sera évaluée par les taux de leucocytes du sang périphérique, l'importance du déplacement sanguin dans la formule leucocytaire, la dynamique de la CRP, de la PCT (dépistage, 72 heures après le début de la maladie, résolution de la pneumonie).

ÉVALUATION DE L'EFFICACITÉ INSTRUMENTALE

1. Distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes le jour de la résolution de la pneumonie.
2. La spirométrie sera effectuée le jour du dépistage et le jour de la résolution de la pneumonie et comprendra l'évaluation de la capacité vitale, de la capacité vitale forcée, du volume expiratoire forcé en une seconde, du débit expiratoire de pointe, du débit expiratoire forcé à 25 % de la capacité vitale forcée ( FVC), Débit expiratoire forcé à 50 % de la CVF, Débit expiratoire forcé à 75 % de la CVF.
3. Scanner thoracique le jour du dépistage, après 72 heures et le jour de la résolution de la pneumonie avec détermination de la localisation et de la taille de la consolidation, localisation et taille de l'opacité en verre dépoli, bronchogrammes aériens (oui/non), anomalies hémodynamiques ( oui/non), volume de liquide dans les cavités pleurales.
4. Une échographie cardiaque sera réalisée le jour du dépistage, 72 heures plus tard et le jour de la résolution de la pneumonie et comprendra l'évaluation des indices de volume télédiastolique et télésystolique et de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, du diamètre antéro-postérieur du ventricule droit, changement de surface fractionnaire du ventricule droit, vitesse de régurgitation tricuspide, excursion systolique du plan annulaire tricuspide (TAPSE), vitesse systolique annulaire tricuspide (S'), déformation longitudinale de la paroi libre du ventricule droit (si possible), diamètre de la veine cave inférieure et son effondrement pendant l'inspiration , liquide dans la cavité péricardique (oui/non, volume insignifiant/modéré/sévère/tamponnade) et les cavités pleurales.