Inalações de altas doses de óxido nítrico no tratamento da pneumonia

Investigador principal: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Subinvestigadores: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, MS Kozulin, MD, MB. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

RELEVÂNCIA DA PESQUISA A pneumonia continua sendo uma das doenças respiratórias infecciosas mais comuns em todo o mundo. A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é definida como pneumonia adquirida fora do hospital ou diagnosticada nas primeiras 48 horas após a hospitalização. A pneumonia nosocomial (PN) é diagnosticada em indivíduos com sintomas da doença que se desenvolvem 48 horas ou mais após a internação do paciente. Os agentes causadores mais comuns da PAC são S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza, bem como vírus e associações microbianas. Nos últimos anos, houve um aumento na resistência dos patógenos da PAC aos antibióticos do grupo das aminopenicilinas, cefalosporinas e macrolídeos.

Na estrutura etiológica da PN, o protagonismo pertence aos microrganismos gram-negativos. Os principais patógenos são representantes de Enterobacteriaceae (incluindo Klebsiella pneumoniae e E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, caracterizadas por um alto nível de resistência a antimicrobianos.

Considerando a elevada prevalência de pneumonia, o aumento contínuo da resistência dos microrganismos aos agentes antimicrobianos, a elevada taxa de mortalidade por reações adversas causadas por bactérias multirresistentes, a falta de desenvolvimento de novos medicamentos com eficácia antibacteriana comprovada e os elevados custos económicos do tratamento, é urgente a busca de formas alternativas para aumentar a eficiência no tratamento da pneumonia. Deste ponto de vista, a adição de altas doses inaladas de óxido nítrico (NOi) à terapia antibacteriana padrão parece promissora.

Os resultados positivos do uso do NO foram comprovados no tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e no tratamento de processos de feridas. Existe um efeito cardioprotetor e nefroprotetor desta molécula que foi descrito. Nos últimos anos, surgiram dados sobre o uso bem-sucedido do NOi no tratamento da pneumonia viral, em particular na pneumonia causada pelo coronavírus 2 relacionado à síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV2). Altas concentrações de óxido nítrico causam efeitos citotóxicos, antibacterianos, antivirais e antifúngicos.

O uso de NOi para pneumonia é patogeneticamente justificado. Tem efeito vasodilatador seletivo nos vasos sanguíneos pulmonares, sem efeito sistêmico na hemodinâmica. Ao reduzir a resistência vascular nas áreas ventiladas dos pulmões, melhora a relação ventilação-perfusão e pode aumentar a oxigenação sistêmica, reduzir a hipertensão pulmonar e a disfunção ventricular direita, além de promover a inclusão de alvéolos anteriormente não ventilados nas trocas gasosas.

O uso do NO parece ainda mais justificado no tratamento da pneumonia em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca sob circulação extracorpórea (CEC), uma vez que seus pulmões estão sujeitos a lesões de isquemia e reperfusão durante a CEC.

Nos últimos anos, surgiram cada vez mais evidências de que os mecanismos de ação antimicrobiana do NO diferem daqueles dos antibióticos tradicionais modernos, o que é mais relevante no tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes e infecções polimicrobianas.

O efeito antibacteriano do NO numa dose de 160 ppm (partes por milhão) e superior foi descrito para vários microrganismos. A segurança do uso de NOi para humanos em doses de 160-200 ppm por 15-30 minutos 2 a 5 vezes ao dia foi demonstrada em vários estudos clínicos com Mycobacterium abscessus, outras situações clínicas complexas, em pacientes com fibrose cística, em mulheres grávidas e recém-nascidos. Ao contrário das membranas bacterianas sensíveis ao NO, a estabilidade das membranas das células epiteliais e fibroblastos e a ausência de citólise quando expostas ao óxido nítrico 200 ppm 3 vezes ao dia foram comprovadas em estudos experimentais e em células de tecidos humanos vivos.

OBJETIVO PRIMÁRIO Testar a hipótese de que a adição de terapia com óxido nítrico inalado em altas doses ao tratamento padrão tem um efeito positivo no curso clínico da pneumonia e na estrutura e função do sistema cardiopulmonar.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

• Avaliar o momento da resolução da pneumonia nos grupos principal (com NOi) e controle (sem NOi)
• Avaliar diferenças na dinâmica dos reagentes de fase aguda nos grupos principal e controle.
• Avaliar diferenças na radiografia dos pulmões e sua dinâmica nos grupos principal e controle.
• Avaliar diferenças nas variáveis ​​do estado funcional dos pulmões e sua dinâmica de acordo com a espirometria e o teste de caminhada de 6 minutos sob influência da terapia nos grupos principal e controle.
• Estudar as diferenças na dinâmica das principais variáveis ​​do estado estrutural e funcional do coração durante a ecocardiografia nos grupos principal e controle.

A eficácia do estudo será avaliada por um conceito como "ponto final".

O endpoint composto primário será a resolução da pneumonia. O termo "resolução da pneumonia" incluirá três critérios: atingir índice de oxigenação SpO2/fração inspirada de oxigênio (FiO2) >315; Frequência Respiratória (FR)<20; suspensão da terapia antibacteriana.

Endpoints hospitalares secundários:

1. Diferença na duração da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (febre, leucocitose, mudança nos glóbulos brancos (leucócitos) em direção a células mais imaturas, aumento dos níveis de proteína C reativa (PCR), procalcitonina (PCT) nos grupos de estudo.
2. Diferença na duração do suporte respiratório nos grupos de estudo.
3. Diferença na frequência de alteração dos regimes de tratamento antibacteriano devido à ineficácia nos grupos de estudo comparados.
4. Diferença na frequência de transferência de pacientes para ventilação não invasiva (VNI), ventilação mecânica nos grupos de estudo.
5. Diferença na incidência de sepse e choque séptico em ambos os grupos.
6. A diferença na frequência de diminuição da saturação de oxigênio após 72 horas do início da terapia é inferior a 95% com nível inicialmente normal ou em 3% ou mais com nível inicialmente reduzido nos grupos principal e controle.
7. Diferença na frequência de dinâmica negativa da tomografia computadorizada (TC) após 72 horas de terapia nos grupos de estudo.
8. Diferença na frequência de aumento do índice de volume do átrio e ventrículo direitos e/ou velocidade máxima da regurgitação tricúspide e/ou diminuição da função contrátil do ventrículo direito após 72 horas de terapia e com resolução da pneumonia nos grupos
9. Diferença na distância percorrida segundo teste de caminhada de 6 minutos (TC6) com resolução da pneumonia nos grupos principal e controle.
10. Diferença na frequência e gravidade do desenvolvimento de distúrbios ventilatórios durante a espirometria no momento da resolução da pneumonia nos grupos principal e controle.
11. Diferença nas pontuações de acordo com o questionário de qualidade de vida EQ-5D-5L nos grupos principal e controle.
12. Diferença no percentual de mortalidade por pneumonia ou suas complicações (sepse, falência de múltiplos órgãos, insuficiência respiratória aguda) nos grupos comparados.

O estudo incluirá pacientes submetidos à cirurgia cardíaca sob CEC com PN diagnosticada no pós-operatório, bem como pacientes internados por PAC. Os pacientes serão randomizados em 4 grupos:

Subprojeto NO-PNEUMONIA-NP Grupo 1, grupo principal, n=50 Antibacteriana padrão + NO 200 ppm 3 vezes ao dia por 30 minutos Grupo 2, grupo controle, n=50, Antibacteriana padrão Subprojeto NO-PNEUMONIA-CAP Grupo 3 , grupo principal, n=50 Antibacteriana padrão + NO 200 ppm 3 vezes ao dia por 30 minutos Grupo 4, grupo controle, n=50 Antibacteriana padrão. Será utilizado um dispositivo especial, que sintetiza óxido nítrico do ar atmosférico diretamente durante a terapia. A tecnologia é baseada no processo de oxidação do nitrogênio atmosférico em um plasma de descarga de gás fora de equilíbrio e é caracterizada por alta precisão operacional e manutenção estável da concentração de NO na mistura respiratória.

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA CLÍNICA A eficácia clínica será avaliada diariamente com registro de dados nos pontos de controle (dia do desenvolvimento da pneumonia, 72 horas do início da doença, resolução da pneumonia) de acordo com a dinâmica da curva de temperatura, saturação de oxigênio (SpO2 ), frequência respiratória, índice de oxigenação SpO2∕FiO2, avaliação da qualidade de vida de acordo com o questionário European Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L).

AVALIAÇÃO LABORATÓRIA A eficácia do laboratório será avaliada pelos níveis de leucócitos do sangue periférico, a importância da mudança sanguínea na fórmula leucocitária, a dinâmica da PCR, PCT (triagem, 72 horas do início da doença, resolução da pneumonia).

AVALIAÇÃO DA EFICIÊNCIA INSTRUMENTAL

1. Distância percorrida durante o teste de caminhada de 6 minutos no dia da resolução da pneumonia.
2. A espirometria será realizada no dia da triagem e no dia da resolução da pneumonia e incluirá avaliação da capacidade vital, capacidade vital forçada, volume expiratório forçado em um segundo, pico de fluxo expiratório, fluxo expiratório forçado a 25% da capacidade vital forçada ( CVF), Fluxo expiratório forçado a 50% da CVF, Fluxo expiratório forçado a 75% da CVF.
3. Tomografia computadorizada de tórax no dia da triagem, após 72 horas e no dia da resolução da pneumonia com determinação da localização e tamanho da consolidação, localização e tamanho da opacidade em vidro fosco, broncogramas aéreos (sim/não), alterações hemodinâmicas ( sim/não), volume de líquido nas cavidades pleurais.
4. A ultrassonografia cardíaca será realizada no dia da triagem, 72 horas depois, e no dia da resolução da pneumonia e incluirá avaliação dos índices de volume diastólico final, sistólico final e fração de ejeção do ventrículo esquerdo, diâmetro ântero-posterior do ventrículo direito, alteração da área fracionada do ventrículo direito, velocidade de regurgitação tricúspide, excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE), velocidade sistólica do anel tricúspide (S'), deformação longitudinal da parede livre do ventrículo direito (se possível), diâmetro da veia cava inferior e seu colapso durante a inspiração , líquido na cavidade pericárdica (sim/não, volume insignificante/moderado/grave/tamponamento) e cavidades pleurais.