Højdosis inhalationer af nitrogenoxid til behandling af lungebetændelse

Hovedefterforsker: T.P. Kalashnikova, MD, PhD. Underforskere: N.O.Kamenshchikov, MD, PhD, I.V. Kravchenko, MD, Yu.A. Arsenyeva, MD, Yu.K. Podoksenov, MD, PhD, DMedSci, M.S. Kozulin, MD, M.B. Gorchakova, MD, B.N. Kozlov, MD, PhD, DMedSci, A.A. Boshchenko, MD, PhD, DMedSci.

FORSKNINGSRELEVANS Lungebetændelse er fortsat en af ​​de mest almindelige smitsomme luftvejssygdomme på verdensplan. Community-erhvervet lungebetændelse (CAP) er defineret som lungebetændelse, der er erhvervet uden for hospitalet eller diagnosticeret inden for de første 48 timer efter indlæggelse. Nosokomiel pneumoni (NP) diagnosticeres hos personer med symptomer på sygdommen, der udvikler sig 48 timer eller mere efter patientens indlæggelse. De mest almindelige årsager til CAP er S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenza samt vira og mikrobielle associationer. I de senere år har der været en stigning i CAP-patogeners resistens over for antibiotika fra gruppen af ​​aminopenicilliner, cephalosporiner og makrolider.

I den ætiologiske struktur af NP tilhører den ledende rolle gram-negative mikroorganismer. De vigtigste patogener er repræsentanter for Enterobacteriaceae (herunder Klebsiella pneumoniae og E.coli), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, karakteriseret ved et højt niveau af resistens over for antimikrobielle lægemidler.

I betragtning af den høje forekomst af lungebetændelse, den kontinuerlige stigning i mikroorganismers resistens over for antimikrobielle midler, den høje dødelighed som følge af bivirkninger forårsaget af multiresistente bakterier, manglen på udvikling af nye lægemidler med dokumenteret antibakteriel effektivitet og de høje økonomiske omkostninger af behandlingen, er det presserende at søge efter alternative måder at øge effektiviteten i behandlingen af ​​lungebetændelse. Fra dette synspunkt virker tilføjelsen af ​​inhalerede høje doser nitrogenoxid (iNO) til standard antibakteriel terapi lovende.

De positive resultater ved brug af NO er ​​blevet bevist i behandlingen af ​​patienter med pulmonal hypertension, kronisk obstruktiv lungesygdom, akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) og i behandlingen af ​​sårprocesser. Der er en kardiobeskyttende og nefroprotektiv effekt af dette molekyle, som er blevet beskrevet. I de senere år er der dukket data op om succesfuld brug af iNO til behandling af viral lungebetændelse, især ved lungebetændelse forårsaget af det alvorlige akutte respiratoriske syndrom-relaterede coronavirus 2 (SARS-CoV2). Høje koncentrationer af nitrogenoxid forårsager cytotoksiske, antibakterielle, antivirale og svampedræbende virkninger.

Brugen af ​​iNO til lungebetændelse er patogenetisk begrundet. Det har en selektiv vasodilaterende effekt på pulmonale blodkar uden systemisk effekt på hæmodynamikken. Ved at reducere vaskulær modstand i de ventilerede områder af lungerne forbedrer det ventilation-perfusionsforholdet og kan øge systemisk iltning, reducere pulmonal hypertension og højre ventrikulær dysfunktion og fremmer inklusion af tidligere uventilerede alveoler i gasudveksling.

Brugen af ​​NO forekommer endnu mere berettiget i behandlingen af ​​lungebetændelse hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi under kardiopulmonal bypass (CPB), da deres lunger er udsat for iskæmi og reperfusionsskade under CPB.

I de senere år er der dukket flere og flere beviser på, at mekanismerne for antimikrobiel virkning af NO adskiller sig fra moderne traditionelle antibiotika, som er mest relevant i behandlingen af ​​infektioner forårsaget af multiresistente bakterier og polymikrobielle infektioner.

Den antibakterielle virkning af NO ved en dosis på 160 ppm (parts per million) og højere er beskrevet for en række mikroorganismer. Sikkerheden ved at bruge iNO til mennesker i doser på 160-200 ppm i 15-30 minutter 2 til 5 gange om dagen er blevet påvist i en række kliniske undersøgelser med Mycobacterium abscessus, andre komplekse kliniske situationer, hos patienter med cystisk fibrose, i gravide og nyfødte. I modsætning til bakterielle membraner, der er følsomme over for NO, blev stabiliteten af ​​membraner af epitelceller og fibroblaster og fraværet af cytolyse ved eksponering for nitrogenoxid 200 ppm 3 gange dagligt bevist i eksperimentelle undersøgelser og på celler af levende menneskeligt væv.

PRIMÆR MÅL At teste hypotesen om, at tilføjelse af højdosis inhaleret nitrogenoxidbehandling til standardbehandling har en positiv effekt på det kliniske forløb af lungebetændelse og strukturen og funktionen af ​​det kardiopulmonale system.

SEKUNDÆRE MÅL

• At vurdere tidspunktet for opløsning af lungebetændelse i hoved (med iNO) og kontrol (uden iNO) grupper
• At vurdere forskelle i dynamikken af ​​akutfasereaktanter i hoved- og kontrolgrupperne.
• At vurdere forskelle i røntgen af ​​lungerne og dens dynamik i hoved- og kontrolgruppen.
• At vurdere forskelle i variabler af lungernes funktionelle tilstand og deres dynamik i henhold til spirometri og 6-minutters gangtesten under påvirkning af terapi i hoved- og kontrolgruppen.
• At studere forskelle i dynamikken i hovedvariablerne i hjertets strukturelle og funktionelle tilstand under ekkokardiografi i hoved- og kontrolgrupperne.

Undersøgelsens effektivitet vil blive vurderet ud fra et sådant koncept som "endepunkt".

Det primære sammensatte endepunkt vil være opløsning af lungebetændelse. Udtrykket "opløsning af lungebetændelse" vil omfatte tre kriterier: opnåelse af et oxygeneringsindeks SpO2/fraktion af indåndet oxygen (FiO2) >315; Respirationsfrekvens (RR) <20; seponering af antibakteriel behandling.

Sekundære hospitals endepunkter:

1. Forskel i varigheden af ​​systemisk inflammatorisk respons syndrom (feber, leukocytose, et skift i de hvide blodlegemer (WBC) mod mere umodne celler, øgede niveauer af C-reaktivt protein (CRP), procalcitonin (PCT) i undersøgelsesgrupperne.
2. Forskel i varigheden af ​​respirationsstøtte i studiegrupperne.
3. Forskel i hyppigheden af ​​ændrede antibakterielle behandlingsregimer på grund af ineffektivitet i de sammenlignede undersøgelsesgrupper.
4. Forskel i hyppigheden af ​​overførsel af patienter til non-invasiv ventilation (NIV), mekanisk ventilation i undersøgelsesgrupperne.
5. Forskel i forekomsten af ​​sepsis og septisk shock i begge grupper.
6. Forskel i hyppigheden af ​​fald i iltmætning efter 72 timer fra behandlingsstart under 95 % med et initialt normalt niveau eller med 3 % eller mere med et initialt reduceret niveau i hoved- og kontrolgruppen.
7. Forskel i frekvensen af ​​negativ computertomografi (CT) dynamik efter 72 timers terapi i undersøgelsesgrupperne.
8. Forskel i hyppigheden af ​​stigning i højre atrium og ventrikelvolumenindeks og/eller peak tricuspid regurgitationshastighed og/eller fald i kontraktil funktion af højre ventrikel efter 72 timers behandling og med opløsningen af ​​lungebetændelse i grupper
9. Forskel i den tilbagelagte distance ifølge 6-minutters gangtesten (6MWT) med opløsningen af ​​lungebetændelse i hoved- og kontrolgruppen.
10. Forskel i hyppigheden og sværhedsgraden af ​​udviklingen af ​​ventilatoriske lidelser under spirometri på tidspunktet for opløsning af lungebetændelse i hoved- og kontrolgruppen.
11. Forskel i score ifølge EQ-5D-5L livskvalitetsspørgeskema i hoved- og kontrolgruppen.
12. Forskel i procentdelen af ​​dødelighed forårsaget af lungebetændelse eller dens komplikationer (sepsis, multipel organsvigt, akut respirationssvigt) i de sammenlignede grupper.

Undersøgelsen vil omfatte patienter, der har gennemgået hjerteoperationer under CPB med NP diagnosticeret i den postoperative periode, samt patienter indlagt for CAP. Patienterne vil blive randomiseret i 4 grupper:

Delprojekt NO-PNEUMONIA-NP Gruppe 1, hovedgruppe, n=50 Standard antibakteriel terapi + NO 200 ppm 3 gange dagligt i 30 minutter Gruppe 2, kontrolgruppe, n=50, Standard antibakteriel terapi Delprojekt NO-PNEUMONIA-CAP Gruppe 3 , hovedgruppe, n=50 Standard antibakteriel terapi + NO 200 ppm 3 gange dagligt i 30 minutter Gruppe 4, kontrolgruppe, n=50 Standard antibakteriel terapi. En speciel enhed, som syntetiserer nitrogenoxid fra atmosfærisk luft direkte under behandlingen, vil blive brugt. Teknologien er baseret på processen med oxidation af atmosfærisk nitrogen i et ikke-ligevægtsgasudledningsplasma og er karakteriseret ved høj driftsnøjagtighed og stabil opretholdelse af NO-koncentrationen i åndedrætsblandingen.

VURDERING AF KLINISK EFFEKTIVITET Klinisk effektivitet vil blive vurderet dagligt med registrering af data på kontrolpunkter (dag for udvikling af lungebetændelse, 72 timer fra sygdomsdebut, opløsning af lungebetændelse) i henhold til dynamikken i temperaturkurven, iltmætning (SpO2) ), respirationsfrekvens, iltningsindeks SpO2∕FiO2, vurdering af livskvalitet i henhold til European Quality-of-Life-5 Dimension (EQ -5D-5L) spørgeskema.

LABORATORIEVURDERING Laboratorieeffektiviteten vil blive vurderet ud fra niveauerne af perifere blodleukocytter, betydningen af ​​blodskift i leukocytformlen, dynamikken i CRP, PCT (screening, 72 timer fra sygdommens opståen, opløsning af lungebetændelse).

VURDERING AF INSTRUMENTEL EFFEKTIVITET

1. Rejst distance under 6-minutters gangtesten den dag, hvor lungebetændelsen forsvandt.
2. Spirometri vil blive udført på dagen for screening og på dagen for opløsning af lungebetændelse og omfatter vurdering af vital kapacitet, forceret vital kapacitet, forceret udåndingsvolumen på et sekund, maksimal ekspiratorisk flow, forceret ekspiratorisk flow ved 25 % af forceret vitalkapacitet ( FVC), tvungen eksspiratorisk flow ved 50 % af FVC, tvungen ekspiratorisk flow ved 75 % af FVC.
3. CT-scanning af thorax på dagen for screening, efter 72 timer og på dagen for opløsning af lungebetændelse med bestemmelse af lokalisering og størrelse af konsolidering, lokalisering og størrelse af grundglasopaciteten, luftbronkogrammer (ja/nej), hæmodynamiske abnormiteter ( ja/nej), væskevolumen i pleurahulerne.
4. Hjerte-ultralyd vil blive udført på dagen for screening, 72 timer senere, og på dagen for opløsning af lungebetændelse og vil omfatte vurdering af endediastoliske, endesystoliske volumenindekser og venstre ventrikulær ejektionsfraktion, højre ventrikulær antero-posterior diameter, højre ventrikulær fraktionel arealændring, trikuspidal regurgitationshastighed, Tricuspid ringplan systolisk ekskursion (TAPSE), trikuspidal ringformet systolisk hastighed (S'), højre ventrikel fri væg longitudinelle strain (hvis muligt), diameter af den nedre vena cava og dens kollaps under inspiration , væske i perikardiehulen (ja/nej, volumen ubetydelig/moderat/svær/tamponade) og pleurahuler.