大剂量吸入一氧化氮治疗肺炎 (NO PNEUMONIA)

首席研究员：T.P.卡拉什尼科娃，医学博士，哲学博士。 副研究员：N.O.Kamenshchikov，MD，PhD，I.V.克拉夫琴科 (Kravchenko)，医学博士，Yu.A. Arsenyeva，医学博士，Yu.K. Podoksenov，医学博士、博士、医学博士、硕士科祖林，医学博士，医学学士 Gorchakova，医学博士，B.N.科兹洛夫，医学博士、哲学博士、医学博士、A.A. Boshchenko，医学博士、哲学博士、医学博士。

研究相关性 肺炎仍然是全世界最常见的传染性呼吸道疾病之一。 社区获得性肺炎 (CAP) 被定义为在医院外获得或在住院后 48 小时内诊断出的肺炎。 院内肺炎 (NP) 是在患者住院 48 小时或更长时间后出现疾病症状的个体被诊断出来的。 CAP 最常见的病原体是肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌以及病毒和微生物联合体。 近年来，CAP病原体对氨基青霉素、头孢菌素和大环内酯类抗生素的耐药性有所增加。

在NP的病原学结构中，起主导作用的是革兰氏阴性微生物。 主要病原菌以肠杆菌科（包括肺炎克雷伯菌和大肠杆菌）、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌为代表，其特点是对抗菌药物高度耐药。

考虑到肺炎发病率高、微生物对抗菌药物的耐药性不断增强、多重耐药菌引起的不良反应死亡率高、缺乏已证实抗菌效果的新药开发以及经济成本高等因素在治疗方面，迫切需要寻找替代方法来提高肺炎的治疗效率。 从这个角度来看，在标准抗菌治疗中添加吸入高剂量一氧化氮（iNO）似乎是有希望的。

在治疗肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 以及伤口处理方面，使用 NO 的积极效果已得到证实。 已经描述了该分子具有心脏保护和肾保护作用。 近年来，已有数据显示 iNO 成功用于治疗病毒性肺炎，特别是由严重急性呼吸综合征相关冠状病毒 2 (SARS-CoV2) 引起的肺炎。 高浓度的一氧化氮会产生细胞毒性、抗菌、抗病毒和抗真菌作用。

使用 iNO 治疗肺炎在病理学上是合理的。 它对肺血管具有选择性血管舒张作用，对血流动力学没有全身影响。 通过降低肺部通气区域的血管阻力，改善通气-灌注比，并可以增加全身氧合，减少肺动脉高压和右心室功能障碍，并促进先前不通气的肺泡参与气体交换。

在体外循环（CPB）下接受心脏手术的患者的肺炎治疗中，使用NO似乎更合理，因为他们的肺部在体外循环期间会遭受缺血和再灌注损伤。

近年来，越来越多的证据表明NO的抗菌作用机制与现代传统抗生素不同，这与治疗多重耐药菌和多种微生物感染引起的感染最为相关。

160 ppm（百万分之一）及更高剂量的 NO 对多种微生物具有抗菌作用。 对囊性纤维化患者进行的多项针对脓肿分枝杆菌和其他复杂临床情况的临床研究已证明，以 160-200 ppm 的剂量、每次 15-30 分钟、每天 2 至 5 次使用 iNO 对人体是安全的。孕妇和新生儿。 与对 NO 敏感的细菌膜相比，上皮细胞和成纤维细胞膜的稳定性以及在每天 3 次暴露于 200 ppm 一氧化氮中时不会发生细胞溶解，已在实验研究和活体人体组织细胞中得到证实。

主要目的 检验以下假设：在标准治疗的基础上添加大剂量吸入一氧化氮疗法对肺炎的临床病程以及心肺系统的结构和功能具有积极影响。

次要目标

• 评估主组（使用 iNO）和对照组（不使用 iNO）肺炎消退的时间
• 评估主要组和对照组急性期反应物动力学的差异。
• 评估主要组和对照组的肺部 X 射线及其动态变化。
• 根据肺活量测定法和 6 分钟步行测试，评估主要组和对照组在治疗影响下肺功能状态变量及其动态的差异。
• 研究主要组和对照组超声心动图期间心脏结构和功能状态主要变量动态的差异。

研究的有效性将通过“终点”这样的概念来评估。

主要复合终点是肺炎的缓解。 “肺炎消退”一词将包括三个标准： 氧合指数 SpO2/吸入氧分数 (FiO2) > 315；呼吸频率（RR）<20；停止抗菌治疗。

二级医院终点：

1. 研究组中全身炎症反应综合征（发热、白细胞增多、白细胞 (WBC) 向未成熟细胞转变、C 反应蛋白 (CRP)、降钙素原 (PCT) 水平升高）持续时间存在差异。
2. 研究组中呼吸支持持续时间的差异。
3. 比较研究组中由于无效而改变抗菌治疗方案的频率存在差异。
4. 研究组中患者转为无创通气 (NIV)、机械通气的频率存在差异。
5. 两组败血症和败血性休克的发生率存在差异。
6. 主治疗组和对照组中，治疗开始 72 小时后氧饱和度下降频率与最初正常水平相比下降 95% 以下，或与最初下降水平下降 3% 或更多。
7. 研究组在治疗 72 小时后出现阴性计算机断层扫描 (CT) 动态的频率存在差异。
8. 治疗 72 小时后以及肺炎消退后，各组右心房和心室容积指数增加和/或三尖瓣返流峰值速度和/或右心室收缩功能下降的频率存在差异
9. 根据 6 分钟步行测试 (6MWT) 得出的行走距离与主要组和对照组肺炎缓解情况的差异。
10. 主要组和对照组在肺炎消退时进行肺活量测定时出现通气障碍的频率和严重程度存在差异。
11. 主要组和对照组根据EQ-5D-5L生活质量问卷的得分差异。
12. 比较组中由肺炎或其并发症（脓毒症、多器官衰竭、急性呼吸衰竭）引起的死亡率百分比的差异。

该研究将包括在 CPB 下接受心脏手术并在术后诊断出 NP 的患者，以及因 CAP 住院的患者。 患者将被随机分为 4 组：

子项目 NO-PNEUMONIA-NP 第 1 组，主要组，n=50 标准抗菌治疗 + NO 200 ppm 每天 3 次，持续 30 分钟 第 2 组，对照组，n=50，标准抗菌治疗 子项目 NO-PNEUMONIA-CAP 第 3 组，主要组，n=50 标准抗菌治疗 + NO 200 ppm 每天 3 次，持续 30 分钟 第 4 组，对照组，n=50 标准抗菌治疗。 将使用一种特殊装置，在治疗过程中直接从大气中合成一氧化氮。 该技术基于非平衡气体放电等离子体中大气氮的氧化过程，具有操作精度高、呼吸混合物中NO浓度稳定维持的特点。

临床有效性评估 临床有效性将根据温度曲线的动态、血氧饱和度（SpO2）每天在控制点（肺炎发生当天、发病后 72 小时、肺炎消退）登记数据来评估临床有效性)、呼吸频率、氧合指数 SpO2∕FiO2、根据欧洲生活质量 5 维度 (EQ -5D-5L) 问卷评估生活质量。

实验室评估 实验室有效性将通过外周血白细胞水平、白细胞公式中血液变化的意义、CRP 动态、PCT（筛查、发病后 72 小时、肺炎消退）进行评估。

仪器效率评估

1. 肺炎痊愈当天 6 分钟步行测试的行驶距离。
2. 将在筛查当天和肺炎消退当天进行肺活量测定，包括评估肺活量、用力肺活量、一秒用力呼气量、峰值呼气流量、用力肺活量 25% 时的用力呼气流量（ FVC)、用力呼气流量为 FVC 的 50%、用力呼气流量为 FVC 的 75%。
3. 在筛查当天、72 小时后和肺炎消退当天进行胸部 CT 扫描，确定实变的位置和大小、磨玻璃样混浊的位置和大小、空气支气管征（是/否）、血流动力学异常（是/否），胸膜腔内的液体量。
4. 心脏超声检查将在筛查当天、72 小时后以及肺炎消退当天进行，包括评估舒张末期、收缩末期容积指数和左心室射血分数、右心室前后径、右心室分数面积变化、三尖瓣反流速度、三尖瓣环收缩期平面偏移 (TAPSE)、三尖瓣环收缩期速度 (S')、右心室游离壁纵向应变（如果可能）、下腔静脉直径及其吸气时的塌陷，心包腔内的液体（是/否，体积微不足道/中度/重度/填塞）和胸膜腔。